Et fase II-studie af Eribulin og Pembrolizumab i blødt vævssarkom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet liposarkom, leiomyosarkom eller udifferentieret/uklassificeret pleomorf sarkom af en Dana-Farber Cancer Institute eller Massachusetts General Hospital patolog
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelærred ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Deltagerne skal have modtaget mindst én tidligere linje med kemoterapi. Ingen begrænsning på tidligere behandlingslinjer.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1 (se appendiks A).

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL inden for de første 2 uger forud for den første dosis af undersøgelseslægemidler, transfusion er tilladt.
  • total bilirubin ≤1,5× institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen deltagere med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin <3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)<2,5 x ULN hos en deltager uden dokumenterede levermetastaser; ALT og ASAT <5,0 x ULN hos en deltager med dokumenterede levermetastaser
  • kreatinin ≤1,5× ULN ELLER
  • kreatininclearance ≥50 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionelle normale (ved at bruge Cockcroft-Gault-formlen nedenfor):
  • Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL
  • Han CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg 72 x serum kreatinin i mg/dL
• Tilgængeligt arkivtumorvæv, herunder formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) eller friskfrosset, eller være villig til at gennemgå basislinjebiopsi for tumorvæv korrelative biomarkørundersøgelser.

• Virkningerne af eribulin og pembrolizumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i appendiks G i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 20 uger, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere eventuelle undersøgelsesbehandlinger, plus yderligere 120 dage (en spermatogenesecyklus) efter den sidste dosis af studiebehandling. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag G), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i appendiks G ELLER
  • En WOCBP, der indvilliger i at følge præventionsvejledningen i bilag G under behandlingsperioden og i mindst 20 uger plus yderligere 30 dage (en menstruationscyklus) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i mindst 20 uger plus yderligere 30 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før starten af ​​Eribulin og Pembrolizumab. Kvinder må ikke amme. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) behøver ikke prævention. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml.
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået standard kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger før indtræden i undersøgelsen.
• Deltagere, der ikke er kommet sig over bivirkninger (grad 2 eller højere toksiciteter) på grund af administrerede midler, strålebehandling eller operation mere end 3 uger tidligere, med undtagelse af alopeci.
• Tidligere behandling med eribulin eller ethvert anti-PD-1-, PD-L1- eller PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Deltagere, der i øjeblikket deltager i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 3 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
• Kendte hjernemetastaser, der er ubehandlede, symptomatiske eller kræver behandling for at kontrollere symptomer. Deltagere med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet behandlingen mindst 4 uger før registreringen, er neurologisk stabile og ikke har oplevet nogen nye neurologiske symptomer i de sidste 4 uger før studiestart og er kommet sig over virkningerne af strålebehandling eller operation. Der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger før indgivelse af studielægemidlet. Behandling for hjernemetastaser kan have omfattet strålebehandling af hele hjernen, strålekirurgi, kirurgi eller en kombination, som den behandlende læge skønner passende.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer.
• Anamnese med svær overfølsomhedsreaktion (≥grad 3) over for ethvert monoklonalt antistof.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som Eribulin eller Pembrolizumab.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, som efter PI's opfattelse gør det uønsket for deltageren at deltage i forsøget eller hvilket ville bringe overholdelse af forsøgs- og studiekravene i fare.
• Gravide kvinder (WOCBP, som havde en positiv serumgraviditetstest ved screening eller 72 timer før påbegyndelse af undersøgelsesprotokol) er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af Eribulin og Pembrolizumab på det udviklende foster er ukendte. Der er mulighed for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med Eribulin og Pembrolizumab, bør amningen afbrydes, hvis moderen behandles med Eribulin og Pembrolizumab.
• Da virkningerne af pembrolizumab på kronisk viral infektion ikke er velkendte, bør deltagerne udelukkes, hvis de har kendt historie med at være testet positive for humant immundefektvirus (HIV) (sandt positivt) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), eller hvis de har en positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion.
• Deltagere med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunundertrykkende behandling inklusive systemiske kortikosteroider, er udelukket. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, deltagere med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, såsom multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom eller myasthenia gravis; deltagere med en historie med systemisk autoimmun sygdom såsom SLE, bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, colitis ulcerosa eller hepatitis; og deltagere med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom. Disse deltagere bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen. Deltagere med vitiligo eller endokrine mangler, herunder thyroiditis behandlet med erstatningshormoner såsom fysiologiske kortikosteroider, er kvalificerede. Deltagere med reumatoid arthritis eller andre artropatier; Sjögrens syndrom; psoriasis kontrolleret med topisk medicin; eller deltagere med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA) eller anti-thyreoidea-antistoffer, bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling, men bør ellers være kvalificerede.
• Deltagerne har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse).
• Deltagerne bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser <10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Deltagerne har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom <10 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
• Deltagere med en historie med pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.
• Anamnese med primær immundefekt eller solid organtransplantation.
• Deltagere, der har haft tegn på aktiv eller akut divertikulitis, intraabdominal absces, GI obstruktion eller fistel eller abdominal carcinomatose (som er kendte risikofaktorer for tarmperforation) bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før de kommer på studiet.