WGA v HNSCC refrakterním na platinu podstoupil nivolumab

Dráha 1-1 PD-1 jako nová a účinná cesta v léčbě rakoviny Receptor programované smrti 1 (PD-1), který je exprimován na aktivovaných T buňkách, je zapojen do ligandů PD-L1 a PD-L2, které jsou exprimovány nádorovými buňkami a infiltrujícími imunitními buňkami 1. Nádorová exprese PD-L1 je běžně pozorována u širokého spektra rakovin a interakce mezi PD-1 a PD-L1, ligandy PD-L2 inhibuje aktivaci T-buněk a podporuje imunitní únik nádoru (tj. mechanismus, kterým nádorové buňky unikají rozpoznání a eliminaci imunitním systémem) 2, 3. Inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI) vyvinuté na základě výše uvedeného mechanismu prokázaly svou úspěšnost s dobrou účinností léčby u pacientů s melanomem4-8 , rakovina plic3, 7, 9-21 a karcinom ledvinových buněk12, 22-24 k dnešnímu dni. Vzhledem k mechanismu cílení pravděpodobně na velmi běžné dráhy rakoviny (dráha PD-1) se zdá, že ICI jsou stejně účinné u široké škály rakovin s podobnou mírou odezvy 20–30 %25, což ukazuje na běžný imunitní defekt na Dráha PD-1 existuje mezi různými typy rakoviny.

1-2 Výběr subpopulace by mohl přispět k lepší účinnosti Nedávno dva inhibitory PD1, Nivolumab a Pembrolizumab, ukázaly své odlišné výsledky v rozsáhlých klinických studiích 11, 14. Strategie výběru subpopulací v těchto 2 studiích byly široce považovány za jeden z hlavních důvodů. Přesný výběr pacientů s nejlepší odpovědí je kriticky opodstatněný a skutečně neuspokojená potřeba, protože PD-L1 nemůže jasně stratifikovat pacienty, kteří budou mít z nivolumabu největší prospěch.

1-3 Není potřeba, aby byly k dispozici žádné dostupné biomarkery pro predikci závažných irAE. Dalším problémem je, že všechny ICI mají příležitostně závažné a někdy život ohrožující imunitně podmíněné nežádoucí příhody (irAE). V současnosti není k dispozici žádný dobrý biomarker, který by takové irAE předpověděl. Je nezbytné identifikovat biomarkery, které mohou předpovídat riziko závažných irAE 25.

Technologie 1-4 NGS by pravděpodobně mohla poskytnout řešení výše uvedených 2 problémů Technologie sekvenování nové generace (NGS) byla zavedena v posledních letech (obr. 1) a umožňuje analýzu genomů, včetně těch, které představují chorobné stavy 26, 27. Obecně řečeno, existují tři přístupy NGS ke zlepšení diagnostiky mutací rakovinných genů: (1) cílené obohacení sady genů (genový panel), (2) sekvenování celého exomu (WES) a (3) sekvenování celého genomu (WGS) 28. Při porovnání těchto tří možností je jasné, že teoreticky je WGS lepší přístup, protože poskytne nejúplnější soubor dat o genomu jedince (tabulka 1)28. Nedávná studie 29 dospěla k závěru, že WGS nabízí významné výhody (a) většího pokrytí exomu, (b) detekce intronových variant a (c) volání všech strukturálních variant, včetně delecí jediného exonu; nicméně náklady a doba testování omezovaly rutinní používání WGS. Stručně řečeno, WGS pro pacienty s rakovinou před léčbou by s největší pravděpodobností mohla pomoci vybrat pacienty se specifickým podpisem(y), kteří budou dostávat specifickou léčbu způsobem přesné medicíny 30-37.

1-5 Interakce hostitelské imunity (inherentní, hostitelská) a rakovina (somatická, získaná) byla vidět pouze v celogenomové analýze. část (somatická)" konvenčně. Jiným způsobem bychom k této otázce mohli přistoupit také „hostitelskou částí“, což jsou také výhody testování WGS.

V analýze WGS bychom mohli použít analýzu celogenomových asociačních studií (GWAS) k porovnání běžných genetických variant u velkého počtu postižených případů s těmi v nepostižených kontrolách, abychom určili, zda existuje souvislost s onemocněním 38, 39. GWAS byly umožněny identifikací milionů jednonukleotidových polymorfismů (SNP) napříč lidským genomem a uvědoměním si, že podskupina těchto SNP může zachytit ("tag") běžné genetické variace prostřednictvím vazebné nerovnováhy 40. Pomocí analýzy SNP ve WGS jsme navrhli najít genotypové charakteristiky, abychom mohli předpovědět, kteří pacienti by mohli pravděpodobněji reagovat na nivolumab.

V další hypotéze bychom mohli analyzovat upstream a downstream signální dráhy B buněk kromě dráhy T buněk. V současné době se téměř všechny studie zabývaly funkční analýzou T při zkoumání inhibitorů PD-1-PD-L1. Předpokládáme, že B lymfocyty nebo dokonce dráha přirozeného zabijáka by mohly hrát určitou roli v aktivaci T lymfocytů, aby nám pomohly předpovědět odpověď imunoterapie.

1-6 Současné důkazy o NGS pro stratifikaci před ICI V současné době je k dispozici jen velmi málo údajů pro provedení návrhu pomocí metody WGS. V roce 2016 Kimura a spol. 25 z USA použil cílený panel NGS k prokázání silné reakce T buněk a dále navrhl vyloučení pacientů se subklinickým autoimunitním onemocněním je velmi důležité pro léčbu inhibitory imunitního kontrolního bodu 25. Yaghmour a kol. (2016) také použili panel NGS (Foundation One panel) a zjistili, že použití blokády imunitního kontrolního bodu u nádorů s vyšší mutační zátěží bylo spojeno se zlepšením OS. Dále navrhli, že hodnocení nádorových genomů může předpovídat přínos imunoterapie41. Voss a kol. (2016) prezentovali svá předběžná data pomocí WES a RNA-Seq u pacientů s RCC v ASCO. Zjistili, že somatické mutace, zejména ty, které způsobují nádorové neoantigeny, a protiváha mezi kompartmenty molekulární imunity mohou být determinanty léčebného přínosu nivolumabu a zaručují budoucí studii 42. Jiný tým (de Velasco et al.) také zjistil, že data na úrovni DNA i RNA mohou být relevantní pro vysvětlení klinického přínosu nivolumabu u mRCC. Na rozdíl od výsledků z jiných typů nádorů neměli pacienti reagující na nivolumab více mutovaných nádorů, i když imunitně podmíněná genová exprese může souviset s odpovědí43. Velikost vzorku jejich studie, retrospektivní charakter, rozsah studie a metody NGS jsou však relativně malé.

Obr. 1. Nedávné pokroky v genetické analýze.44

Obr. 2. Rozdíly mezi několika metodami NGS analýzy. 45

1-7 Účel studie a stručný design Abychom vybrali podskupinu, která by mohla jednoznačně těžit z nivolumabu, navrhujeme prospektivní observační studii. Analýza celogenomové studie (WGS) bude provedena na archivovaných rakovinných tkáních od pacientů, kteří (1) byli refrakterní na cisplatinu a následně (2) dostali nivolumab (alespoň 4 dávky) a (3) dokončili hodnocení zobrazovací odpovědi ve 3. 4 měsíce po Nivolumabu. Odhadovaná velikost vzorku byla navržena na 80, včetně 20 respondentů a 60 nereagujících (design 1:3) po samotném Nivolumabu v dávce 2–3 mg/kg každé 2 týdny (může být povoleno +/- 7 dní), vzhledem k minimálnímu požadavku statistické významnosti. Specifický biologický podpis nalezený v této prospektivní observační studii by mohl významně přispět k precizní imunoonkologické medicíně, zejména nivolumabu.