Abexinostat a Ibrutinib u difuzního velkobuněčného B-lymfomu a lymfomu z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

• V době podpisu informovaného souhlasu je pacientovi ≥ 18 let
• Pacient je schopen a ochoten dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu

• Pacient má histologicky potvrzenou diagnózu lymfomu z R/R plášťových buněk nebo difuzního velkobuněčného B lymfomu

  • Pacienti s difuzním velkobuněčným B lymfomem musí podstoupit alespoň 1 předchozí režim a podstoupit autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk, tuto transplantaci odmítli nebo nemají nárok na transplantaci.
  • Pacienti s difuzním velkobuněčným B lymfomem musí mít negerminální podtyp onemocnění podle Hansova klasifikačního algoritmu využívajícího imunohistochemické markery CD10, BCL6 a MUM1 (8).
  • Pacienti s lymfomem z plášťových buněk musí podstoupit alespoň 1 linii terapie
  • Příjemci alogenního transplantátu kmenových buněk jsou starší než 6 měsíců po transplantaci, nejsou na imunosupresi pro prevenci reakce štěpu proti hostiteli po dobu > 3 měsíců a bez aktivní reakce štěpu proti hostiteli
  • Příjemci transplantace autologních kmenových buněk musí mít adekvátní zotavení kostní dřeně a být nezávislí na transfuzi
  • Pacienti s transformovaným DLBCL z předchozího nebo současného indolentního B-buněčného non-Hodgkinova lymfomu jsou povoleni.
• Pacient má alespoň jednu měřitelnou lézi (≥ 1,5 cm) podle RECIL
• Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l nezávisle na podpoře růstovým faktorem

• Krevní destičky ≥100 x 10^9/l nezávisle na transfuzi

  °U pacientů s prokázaným postižením kostní dřeně základním MCL nebo DLBCL v době zařazení do studie musí být počet krevních destiček ≥75 x 10^9/l nezávisle na transfuzi

• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl

  °U pacientů s prokázaným postižením kostní dřeně základním MCL nebo DLBCL v době zařazení do studie musí být Hgb ≥ 8,0 g/dl

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5
• Clearance kreatininu > 25 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo 24hodinového sběru moči
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ ULN (nebo ≤ 3 x ULN, pokud jsou játra postižena onemocněním Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 ULN, pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo není jaterního původu
• Normální hladina draslíku v séru s nebo bez suplementace.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %
• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinického hodnocení. Pro ženy platí tato omezení po dobu 30 dnů měsíce po poslední dávce studovaného léku. Pro muže platí tato omezení po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Další podrobnosti naleznete v části 9.7 "Toxicita pro reprodukci".
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči při screeningu a do 7 dnů od zahájení léčby
• Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a 12 měsíců po ní. Ženy by neměly darovat vajíčka/ooktya pro účely
• Pacient je schopen polykat a uchovávat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Pacienti dříve léčení ibrutinibem nebo inhibitorem HDAC
• Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas
• Pacient současně užívá jiné schválené nebo zkoušené antineoplastické činidlo
• Pacient se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší (kromě alopecie) ze souvisejících vedlejších účinků jakékoli předchozí antineoplastické léčby
• Pacient prodělal velký chirurgický zákrok nebo ránu, která se plně nezhojila do 4 týdnů od zahájení studie.
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů před vstupem do studie
• Pacient má známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
• Pacient má aktivní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) nebo meningeální postižení.
• Pacient měl v anamnéze cévní mozkovou příhodu nebo intrakraniální krvácení ≤ 6 měsíců od zahájení studie.
• Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacient má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (středně těžké) nebo třídy 4 (těžké) podle definice New York Heart Association Functional Klasifikace, ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem nebo echokardiogramem (ECHO) s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA), nestabilní angina pectoris, symptomatická perikarditida, QTcF > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF), nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu.
• Pacient má současně aktivní malignitu.
• Zhoubné nádory léčené s léčebným záměrem s očekávanou délkou života ≥ 5 let nebo s nekonkurujícím rizikem očekávané délky života jsou způsobilé (tj. adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom, nemelanomatózní rakovina kůže, rakovina prsu v časném stadiu, léčená rakovina prostaty nebo jakákoli jiná rakovina, u které je pacient bez onemocnění po dobu ≥ 3 let).
• Pacient se známou anamnézou viru lidské imunodeficience (HIV) nebo jakoukoli nekontrolovanou aktivní systémovou infekcí.

• Pacienti s akutní virovou hepatitidou nebo s chronickou nebo aktivní infekcí HBV nebo HCV v anamnéze.

  • Při screeningu je vyžadováno testování povrchového antigenu hepatitidy B a jádrových protilátek. Pokud je povrchový antigen hepatitidy B pozitivní, je vyžadována HBV PCR, a pokud je pozitivní, pak bude pacient vyloučen.
  • Při screeningu je vyžadováno testování protilátek proti hepatitidě C. Pokud je pozitivní, je vyžadována hepatitida C PCR a pokud je pozitivní, je vyžadována pHepatisis C PCR, a pokud je pozitivní, pak bude pacient vyloučen.
• Pacient má jaterní selhání (Child-Pugh třída C)
• Pacient v současné době dostává narůstající nebo chronickou léčbu (> 10 dnů) kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. Pacienti vyžadující chronickou léčbu steroidy nesmí užívat více než 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
• Pacient vyžaduje chronickou léčbu silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 a induktory nebo léky, o kterých je známo, že vyvolávají torsades de pointes, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie (příloha 1 a 3).
• Pacienti se známou krvácivou diatézou (např. von Willebrandova nemoc) nebo hemofilie
• Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiného antagonistu vitaminu K. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem. Souběžná léčba viz část 9.5
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od randomizace
• Pacienti s jakýmkoli život ohrožujícím onemocněním, zdravotním stavem nebo dysfunkcí orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci metabolismu studovaných léčiv nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.