Abexinostat und Ibrutinib bei diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Der Patient ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt
• Der Patient ist in der Lage und willens, den Zeitplan für Studienbesuche und andere Protokollanforderungen einzuhalten

• Der Patient hat eine histologisch bestätigte Diagnose eines R/R-Mantelzell-Lymphoms oder eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms

  • Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom müssen mindestens 1 vorherige Behandlung erhalten haben und eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation erhalten haben, abgelehnt haben oder für diese nicht in Frage kommen.
  • Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom müssen unter Anwendung des Hans-Klassifikationsalgorithmus unter Verwendung der immunhistochemischen Marker CD10, BCL6 und MUM1 (8) eine Erkrankung des Nicht-Keimzentrums-Subtyps haben.
  • Patienten mit Mantelzell-Lymphom müssen mindestens 1 Therapielinie erhalten haben
  • Empfänger von allogenen Stammzelltransplantaten müssen älter als 6 Monate nach der Transplantation sein, keine Immunsuppression zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Reaktion für > 3 Monate erhalten und keine aktive Graft-versus-Host-Reaktion haben
  • Empfänger von autologen Stammzellentransplantaten müssen eine ausreichende Knochenmarkregeneration aufweisen und transfusionsunabhängig sein
  • Patienten mit transformiertem DLBCL aus einem vorangegangenen oder gleichzeitigen indolenten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sind zugelassen.
• Der Patient hat mindestens eine messbare Läsion (≥ 1,5 cm) gemäß RECIL
• Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Der Patient hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion durch:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l, unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung

• Thrombozyten ≥100 x 10^9/L unabhängig von der Transfusion

  °Bei Patienten mit dokumentierter Knochenmarkbeteiligung des zugrunde liegenden MCL oder DLBCL zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie müssen die Blutplättchen unabhängig von der Transfusion ≥75 x 10^9/l betragen

• Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl

  °Bei Patienten mit dokumentierter Knochenmarkbeteiligung des zugrunde liegenden MCL oder DLBCL zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie muss Hgb ≥ 8,0 g/dl sein

• International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5
• Kreatinin-Clearance > 25 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung oder eine 24-Stunden-Urinsammlung
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ ULN (oder ≤ 3 x ULN, wenn die Leber an der Erkrankung beteiligt ist).
• Normaler Serumkaliumspiegel mit oder ohne Nahrungsergänzung.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während und nach der Studie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, die den örtlichen Vorschriften zur Verwendung von Empfängnisverhütungsmethoden für an klinischen Studien teilnehmende Personen entspricht. Für Frauen gelten diese Einschränkungen für 30 Tage im Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Für Männer gelten diese Einschränkungen für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Siehe Abschnitt 9.7 „Reproduktionstoxizität“ für weitere Einzelheiten
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben
• Männer müssen zustimmen, während und 12 Monate nach der Studie kein Sperma zu spenden. Frauen sollten keine Eizellen/Eizellen spenden
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor mit Ibrutinib oder HDAC-Inhibitoren behandelt wurden
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung des medizinischen Regimes oder Unfähigkeit, seine Zustimmung zu erteilen
• Der Patient verwendet gleichzeitig andere zugelassene oder in der Erprobung befindliche antineoplastische Mittel
• Der Patient hat sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser (außer Alopezie) erholt
• Der Patient hatte eine größere Operation oder eine Wunde, die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation nicht vollständig verheilt war.
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben
• Der Patient hat Hinweise auf eine aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD)
• Der Patient hat eine aktive Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) oder eine meningeale Beteiligung.
• Der Patient hat einen Schlaganfall oder eine intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte ≤ 6 Monate nach Beginn der Studienmedikation.
• Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Der Patient hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Klassifikation, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO), instabile Angina pectoris, symptomatische Perikarditis, QTcF > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel), oder Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms.
• Der Patient hat gleichzeitig eine aktive Malignität.
• Mit kurativer Absicht behandelte Malignome mit einer erwarteten Lebenserwartung von ≥ 5 Jahren oder einem nicht konkurrierenden Lebenserwartungsrisiko sind förderfähig (d. h. angemessen behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomatöser Hautkrebs, Brustkrebs im Frühstadium, behandelter Prostatakrebs oder jeder andere Krebs, von dem der Patient seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei ist).
• Patient mit bekannter Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion.

• Patienten mit akuter Virushepatitis oder einer Vorgeschichte mit chronischer oder aktiver HBV- oder HCV-Infektion.

  • Hepatis-B-Oberflächenantigen- und Core-Antikörper-Tests sind beim Screening erforderlich. Wenn das Hepatisis-B-Oberflächenantigen positiv ist, ist eine HBV-PCR erforderlich, und wenn positiv, wird der Patient ausgeschlossen.
  • Beim Screening ist ein Hepatisis-C-Antikörpertest erforderlich. Wenn positiv, ist eine Hepatitis-C-PCR erforderlich, und wenn positiv, ist eine pH-Hepatitis-C-PCR erforderlich, und wenn positiv, wird der Patient ausgeschlossen.
• Patient hat Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C)
• Der Patient erhält derzeit eine zunehmende oder chronische Behandlung (> 10 Tage) mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum. Patienten, die eine Dauertherapie mit Steroiden benötigen, dürfen täglich nicht mehr als 10 mg Prednison oder ein Äquivalent einnehmen.
• Der Patient benötigt eine chronische Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Hemmer und Induktoren oder Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Torsades de Pointes induzieren, und die Behandlung kann vor Beginn des Studienmedikaments nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden (Anhang 1 und 3).
• Patienten mit bekannter Blutungsdiathese (z. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder einen anderen Vitamin-K-Antagonisten. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt. Siehe Abschnitt 9.5 für Begleitmedikation
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung
• Patienten mit einer lebensbedrohlichen Krankheit, einem medizinischen Zustand oder einer Funktionsstörung des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption des Metabolismus von Studienmedikamenten beeinträchtigen oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnten.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.