Studie k hodnocení farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti vadadustatu u hemodialyzovaných subjektů s anémií spojenou s chronickým onemocněním ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥18 let v době informovaného souhlasu
• Podstupování chronické ambulantní hemodialýzy v centru třikrát týdně pro konečné stadium onemocnění ledvin po dobu nejméně 12 týdnů před screeningem
• Udržován na intravenózní léčbě erytropoézou stimulující látkou (ESA) (průměrná dávka <1,5 mikrogramu na kilogram za týden u darbepoetinu alfa nebo průměrná dávka <300 jednotek na kilogram za týden u epoetinu alfa) po dobu 8 týdnů před randomizací
• Dvě hodnoty hemoglobinu mezi 8,5 a 10,5 gramy na decilitr včetně, naměřené s odstupem nejméně 4 dnů během 28 dnů před randomizací
• Vyšetřovatel zjistí, že účastník pravděpodobně nebude potřebovat záchrannou terapii (podávání ESA nebo transfuzi červených krvinek) nebo nebude vyžadovat přerušení nebo ukončení léčby studovaným lékem během následujících 30 dnů
• Sérový feritin ≥ 100 nanogramů na mililitr a saturace transferinu ≥ 20 % během 28denního screeningového období před randomizací
• Měření kyseliny listové a vitaminu B12 ≥ spodní hranice normálu během 28denního screeningového období před randomizací
• Adekvátnost hemodialýzy (Kt/Vurea), jak je indikována jednosložkovou Kt/Vurea ≥1,2 s použitím nejnovějšího historického měření během 12 týdnů před randomizací
• Účastnice ve fertilním věku, které nekojí, nejsou těhotné, což bylo potvrzeno negativním těhotenským testem v séru při Screeningu do 9 dnů před podáním dávky v den 1, a používající přijatelnou metodu antikoncepce a souhlasí s tím, že ji bude používat po dobu nejméně 4 týdny před první dávkou studovaného léčiva do 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva. Přijatelné použití antikoncepce je uvedeno v protokolu.
• Ženy s potenciálem neplodit děti, které jsou buď chirurgicky sterilní (např. hysterektomie, bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie) nebo postmenopauzální (> 12 měsíců spontánní a kontinuální amenorey u žen starších 55 let nebo > 12 měsíců spontánní a kontinuální amenorea s hladinou hormonu stimulujícího folikuly [FSH] > 40 mezinárodních jednotek na litr u ženy < 55 let)
• Účastnice ve fertilním věku, které souhlasí s tím, že nebudou darovat vajíčka během studie a alespoň 30 dní po poslední dávce studovaného léku
• Muži, kteří neprodělali vazektomii, musí souhlasit s tím, že budou používat přijatelnou metodu antikoncepce od doby první dávky studovaného léku až do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku a že nebudou darovat sperma během studie a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Přijatelné použití antikoncepce je uvedeno v protokolu.
• Rozumí postupům a požadavkům studie a poskytuje písemný informovaný souhlas a oprávnění ke zveřejnění chráněných zdravotních informací

Kritéria vyloučení:

• Léčeno jakýmkoliv inhibitorem HMG-CoA reduktázy (statinem) jiným než atorvastatin, pravastatin, simvastatin nebo rosuvastatin během 28denního screeningového období před randomizací. Během 28denního screeningového období před randomizací je maximální přípustná dávka simvastatinu 20 miligramů (mg) denně a maximální přípustná dávka rosuvastatinu je 10 mg denně. Tato omezení platí i pro období dávkování.
• Léčeno klinicky relevantními substráty transportéru proteinu odolného vůči rakovině prsu (BCRP) (např. sulfasalazin, metotrexát, mitoxantron, imatinib, irinotekan, lapatinib, topotekan, tenofovir, glecaprevir, pibrentasir nebo sofosbuvir) během 30 dnů před randomizací
• Anémie s jinou příčinou než chronické onemocnění ledvin (např. srpkovitá anémie, myelodysplastické syndromy, fibróza kostní dřeně, hematologická malignita, myelom, hemolytická anémie, talasémie nebo čistá aplazie červených krvinek)
• Aktivní krvácení nebo ztráta krve během 8 týdnů před randomizací
• Transfuze červených krvinek během 8 týdnů před randomizací
• Předpokládá se přerušení hemodialýzy nebo změna modality dialýzy během studie
• Chronické onemocnění jater v anamnéze (např. chronická infekční hepatitida, chronické autoimunitní onemocnění jater, cirhóza nebo fibróza jater)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT), alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT) nebo celkový bilirubin > 1,5× horní hranice normálu (ULN) během 28denního screeningového období před randomizace. Účastníci s anamnézou Gilbertova syndromu se mohou studie zúčastnit, pokud nemají žloutenku, mají celkový bilirubin <3 × ULN a AST a ALT nejsou > 1,5 × ULN.
• Současná nekontrolovaná hypertenze, která by kontraindikovala použití darbepoetinu alfa nebo epoetinu alfa, jak stanovil zkoušející
• Akutní koronární syndrom (hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo infarkt myokardu), chirurgická nebo perkutánní intervence pro onemocnění koronárních, cerebrovaskulárních nebo periferních tepen (aorty nebo dolní končetiny), chirurgická nebo perkutánní náhrada nebo oprava chlopně, setrvalá komorová tachykardie, hospitalizace pro srdeční selhání ( HF) nebo HF třídy IV podle New York Heart Association nebo cévní mozková příhoda během 12 týdnů před randomizací
• Anamnéza nové nebo recidivující malignity během 2 let před screeningem nebo v současné době podstupující léčbu nebo supresivní léčbu rakoviny. Studie se mohou zúčastnit účastníci s léčeným bazaliomem kůže, kurativním resekovaným spinocelulárním karcinomem kůže nebo cervikálním karcinomem in situ.
• Historie hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie během 12 týdnů před randomizací
• Hemosideróza nebo hemochromatóza v anamnéze
• Anamnéza bilaterální nativní nefrektomie
• Historie funkční transplantace orgánů jiných než transplantace rohovky
• Plánovaná transplantace orgánu od žijícího dárce nebo na seznamu čekatelů na transplantaci ledvin nebo očekávaný transplantát během studie
• Předchozí transplantace krvetvorných kmenových buněk nebo kostní dřeně v anamnéze (léčba artritidy kolene kmenovými buňkami není vyloučena)
• Známá hypersenzitivita na pomocné látky vadadustatu nebo na darbepoetin alfa nebo epoetin alfa
• Užívání hodnoceného léku během 30 dnů nebo 5 poločasů testovaného léku (podle toho, co je delší) před randomizací
• Předchozí podání hypoxií indukovatelného faktoru prolyl-hydroxylázy, včetně vadadustatu
• Jakýkoli jiný důvod, který by podle názoru zkoušejícího způsobil, že účastník není vhodný pro účast ve studii
• Léčeno probenecidem během 28denního screeningového období před randomizací nebo během trvání studie