Zkouška CHIO3: Chemoterapie v kombinaci s inhibitorem kontrolního bodu imunity pro operabilní nemalobuněčný karcinom plic stadia IIIA/B

Kritéria provozuschopnosti:

1. Stav výkonu ECOG 0-1.
2. Absence hlavních přidružených komorbidit, které zvyšují riziko operace na nepřijatelnou úroveň.
3. Plicní funkční kapacita schopná tolerovat navrhovanou plicní resekci. FEV1 alespoň 2 l. Pokud je menší než 2 l, předpokládaný pooperační objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) musí být >0,8 L nebo být >35 % předpokládané hodnoty. Je vyžadován pooperační předpokládaný DLCO ≥35 %.

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti, kteří jsou starší 18 let.
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
3. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
4. Pacienti s potenciálně resekabilním IIIA/B (T1-3, N2) NSCLC (podle klasifikace 8. mezinárodní asociace pro studium rakoviny plic), kteří jsou kandidáty na operaci se záměrem resekce R0. Invazivní onemocnění T3 (např. brániční nerv, osrdečník, hrudní stěna jiná než Pancoast superior sulcus) může být zahrnuto, pokud to chirurg a studijní tým považují za resekovatelné. Onemocnění T4 podle systému stagingu AJCC 8. vydání je vyloučeno vzhledem k nedostatečnému přínosu chirurgického zákroku u T4N2.
5. Pacienti musí být vyšetřeni hrudním chirurgem do 4 týdnů od registrace.
6. Operabilita je definována jako adekvátní plicní, srdeční, renální, nutriční, muskuloskeletální, neurologická a kognitivní kapacita pro provedení velké plicní resekce s přijatelnou morbiditou a mortalitou.
7. Uzly N2 musí být diskrétní (tj. nesmí narušovat okolní struktury) a musí mít maximální průměr menší než 3 cm.
8. Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST v1.1).

9. Patologicky prokázané onemocnění N2 do 4 týdnů od registrace. Pozitivita PET/CT v ipsilaterálních mediastinálních uzlinách nebude dostatečná ke stanovení stavu uzliny N2. Biopsie mediastinálních lymfatických uzlin je vyžadována před operací alespoň jedním z následujících způsobů:

   • Endobronchiální ultrazvuková transbronchiální aspirace jehlou (EBUS-TBNA);
   • mediastinoskopie;
   • Mediastinotomie (Chamberlainův postup);
   • Endoskopická ultrazvukem řízená aspirace uzlu (EUS);
   • Videoasistovaná torakoskopie; NEBO
   • Aspirace jemnou jehlou pomocí obrazového vedení.
   • Endobronchiální ultrazvuk (EBUS) nebo mediastinoskopie nebo odběr jiných tkání (minimálně 2 stanice musí být biopsie, přičemž alespoň jedna stanice je pozitivní na N2 onemocnění). Pokud jsou na stanicích N3 nějaké mediastinální uzliny podezřelé z CT (>1,5 cm) nebo PET, musí být biopsie. Pokud biopsie prokáže účast na stanici N3, pacient je vyloučen.

10. Biopsii mediastinálního uzlu nebo aspiraci lze vynechat pouze za zvláštních okolností, kdy platí VŠECHNY následující:

    • Nádor je levostranný;
    • Jediným postižením mediastinálního uzlu je uzel viditelný v oblasti AP (úroveň 5) na CT vyšetření;
    • Odlišný primární nádor oddělený od uzlin; A
    • Biopsie prokázaná nemalobuněčná histologie z primárního nádoru.
11. Bez předchozí anamnézy ozařování hrudníku.

12. Definice funkcí orgánů a kostní dřeně (příklad níže)

    • leukocyty ≥3 000/mcL
    • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
    • krevní destičky ≥100 000/mcl
    • Hemoglobin >9,0 g/dl
    • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální horní hranice normálu
    • kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO
    • clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
13. Pacienti jsou schopni poskytnout informovaný souhlas a/nebo mají přijatelného zástupce schopného udělit souhlas jménem subjektu.
14. Netěhotná a nekojící. Účinek durvalumabu na plod není znám.
15. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se během studie zdržet heterosexuální aktivity po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Pacientky ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo u nich nebyla menstruace > 1 rok.

16. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci ( bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie).
    • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menstruací > před 1 rokem nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
17. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
18. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie po dobu 12 týdnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli předchozí léčba NSCLC.
2. Předchozí ozáření hrudníku.
3. Pacienti s periferní neuropatií ≥2. stupně.
4. Jakákoli aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění (včetně jakékoli anamnézy zánětlivého onemocnění střev) nebo anamnéza syndromu, který vyžadoval systémové steroidy nebo imunosupresivní léky, s výjimkou pacientů s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií.
5. Pacienti vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky <10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
6. Pacienti s předchozími malignitami (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže, in situ rakoviny močového měchýře, žaludku, prsu, tlustého střeva nebo děložního čípku/dysplazie) jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před vstupem do studie a není vyžadována ani se nepředpokládá žádná další terapie. být požadováno během doby studia.
7. Historie transplantace solidních orgánů.
8. N3 onemocnění uzlin.
9. Smíšené malé buňky/NSCLC budou vyloučeny.
10. Těhotné nebo kojící.
11. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

12. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], aktivní divertikulitida s výjimkou divertikulózy, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní onemocnění artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií.
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci.
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu.
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie.
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
13. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
14. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočteno.