S 48168 (ARM 210) pro léčbu myopatií souvisejících s RYR1 (RYR1-RM)

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Aby byli pacienti způsobilí pro zařazení do studie, musí splňovat všechny následující podmínky:

1. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,0 a ≤ 36,0 kg/m2 při screeningu.
2. Potvrzená genetická diagnóza RYR1-RM a podpůrný klinický fenotyp.
3. Ambulantní. Dokáže ujít deset metrů (s pomocí nebo bez pomoci, např. s holí).
4. Předchozí svalová biopsie s prokázaným netěsným kanálem RyR1.
5. Musí mít genotyp extenzivního nebo středního metabolizátoru CYP2C8.
6. Každodenní užívání léků a doplňků stravy musí být schváleno PI a sponzorem, nebo před zařazením musí být vymývání závislé na léku/doplňku.
7. Pro mužské subjekty: je sterilní nebo souhlasí s použitím vhodné metody antikoncepce, včetně kondomu se spermicidem, od podání studovaného léku v první den dávkování až do 5 poločasů plus 90 dní (přibližně 94 dní) po poslední dávce podávání studovaného léku. Pro mužského subjektu po vazektomii nejsou vyžadována žádná omezení za předpokladu, že subjekt je alespoň 1 rok po výkonu oboustranné vasektomie před podáním studovaného léku v první den první dávky. Mužský subjekt, jehož vazektomický postup byl proveden méně než 1 rok před podáním studovaného léku v první den dávkování, musí dodržovat stejná omezení jako muž bez vasektomie. Měla by být poskytnuta příslušná dokumentace chirurgického postupu.
8. Pro mužské subjekty: souhlasí s tím, že nebude darovat sperma z podávání studovaného léčiva v první den dávkování do 5 poločasů plus 90 dnů (přibližně 94 dnů) po poslední dávce studovaného léčiva.

9. Pro ženy ve fertilním věku: používá jednu z následujících vysoce účinných metod antikoncepce:

   • Předepsané hormonální perorální antikoncepce, vaginální kroužek nebo transdermální náplast.
   • Nitroděložní tělísko (IUD).
   • Intrauterinní hormonální systém (IUS).
   • Depotní/implantovatelný hormon (např. Depo-provera®, Implanon).
   • Oboustranná okluze/podvázání vejcovodů.
   • Sexuální abstinence:
   • Zdržet se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného s požadavky studie.
   • Pokud se účastnice během studie rozhodne stát se sexuálně aktivní, pak musí být použita jedna z vysoce účinných metod antikoncepce.

10. Pro ženy, které nemohou otěhotnět; definované alespoň jedním z následujících kritérií:

    • Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey a hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 40 mIU/ml. Je vyžadována příslušná dokumentace hladin FSH.
    • Chirurgicky sterilní hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií s příslušnou dokumentací chirurgického výkonu.
    • Má vrozené onemocnění, které nemá za následek žádnou dělohu.
11. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, laboratorní testy, omezení studie a postupy studie (svalové biopsie a odběry PK).
12. Je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas a rozumí postupům studie ve formuláři informovaného souhlasu (ICF).

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Přítomnost kteréhokoli z následujících stavů vyřadí pacienta ze zařazení do studie:

1. Pacient je v době screeningové návštěvy nebo během provádění studie duševně nebo právně nezpůsobilý.
2. Anamnéza nebo přítomnost alkoholismu nebo zneužívání drog během posledních 2 let před první dávkou studovaného léku.
3. Anamnéza nebo přítomnost hypersenzitivity nebo idiosynkratické reakce na studovaný lék, příbuzné sloučeniny nebo neaktivní složky.
4. Pozitivní výsledky moči nebo alkoholu při screeningu.
5. Pozitivní výsledky při screeningu na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo virus hepatitidy C (HCV).
6. Pacienti s výchozími hladinami ALT třikrát vyššími než horní hranice normálu (ULN) nebo výchozími hladinami AST pětkrát vyššími než ULN (izolované zvýšení celkového bilirubinu
7. Pacienti s těžkou plicní dysfunkcí při screeningu (Forced Vital Capacity (FVC) < 50 % předpokládané hodnoty) nebo prokázanou plicní exacerbací. Plicní exacerbace se týkají akutního zhoršení respiračních symptomů, které jsou důsledkem poklesu funkce plic.
8. Pacienti s anamnézou záchvatu.
9. Subjekt má v anamnéze rakovinu (malignitu) Výjimky: (1) Subjekty s adekvátně léčeným nemelanomatózním karcinomem nebo karcinomem in situ děložního čípku se mohou zúčastnit studie (2) Subjekty s jinými malignitami, které byly úspěšně léčeny > 10 let před na screening, kde podle úsudku zkoušejícího neodhalil žádný důkaz recidivy od doby léčby do doby skríningu kromě těch, které byly identifikovány na začátku vylučovacího kritéria nebo (3) Subjekty, které jsou podle názoru zkoušejícího je vysoce nepravděpodobné, že by po dobu trvání studie udržela recidivu.
10. Pacienti s nekontrolovaným diabetem definovaným jako HbA1c > 7 % nebo diabetickou neuropatií.
11. Odhadovaná clearance kreatininu
12. Pacienti s klinicky významnou abnormalitou na EKG jinou než související s hypertenzí nebo srdečním selháním (ejekční frakce
13. Pacienti s anamnézou infarktu myokardu v posledních pěti letech nebo prokázaným městnavým srdečním selháním.
14. Těhotné a kojící ženy.
15. Pacienti, kteří užívali Aspirin, Ibuprofen nebo Naproxen během 3 dnů před výkonem svalové biopsie, a/nebo pacienti, kteří užili Plavix (klopidogrel) nebo Brilinta (tikagrelor) 5 dní před svalovou biopsií.

16. Nelze se zdržet nebo předvídat použití:

    • Jakékoli neschválené léky a/nebo doplňky stravy počínaje 14 dny před první dávkou studovaného léčiva a v průběhu studie. Substituční léčba hormony štítné žlázy může být povolena, pokud subjekt užíval stejnou stabilní dávku poslední 3 měsíce před první dávkou studovaného léku. Mezi léky, které by kontraindikovaly postup biopsie jehlou kosterního svalu, a proto by byly považovány za neschválené, patří mimo jiné systémová antikoagulancia nebo perorální přímé inhibitory trombinu.
    • Jakákoli léčiva známá jako významné induktory nebo inhibitory enzymů CYP2C8 po dobu 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva a v průběhu studie. Jakékoli substráty proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP).
17. V současné době užívá jakýkoli lék, který zvyšuje pH žaludku, včetně inhibitorů protonové pumpy nebo antagonistů H2. Antacida mohou být použita, pokud se užívají v noci.
18. Darování krve nebo významná ztráta krve během 56 dnů před první dávkou studovaného léku.
19. Darování plazmy do 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
20. Účast na klinických studiích jiných terapeutických zkoumaných léčiv současně nebo během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva.
21. Pokračující zdravotní stav, který je podle hlavního zkoušejícího narušován prováděním nebo hodnocením studie nebo bezpečnosti subjektu.
22. Je zaměstnancem NIH, který je podřízeným/příbuzným/spolupracovníkem řešitele studie.