Studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti GSK2330811 u Crohnovy choroby (COSMIS)

Kritéria pro zařazení:

• Účastník musí být v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
• Účastníci s diagnózou Crohnovy choroby stanovenou nejméně 3 měsíce před první screeningovou návštěvou, podpořenou radiologickými, histologickými a/nebo endoskopickými nálezy a očekává se, že budou moci být léčeni ambulantně, pokud klinický průběh neuspěje zhoršit.
• Účastníci, kteří mají aktivní kolitidu a/nebo ileitidu při screeningu, potvrzenou centrálně odečítanou ileokolonoskopií, definovanou jako výchozí skóre SES-CD >= 7 (>= 4, pokud je onemocnění omezeno na terminální ileum) a <=35.
• Účastníci, kteří mají na začátku aktivní klinické onemocnění, měřeno pomocí PRO2, definované jako 7denní průměr SF >= 4 a/nebo 7denní průměr AP >=2.
• Účastníci, kteří mají v anamnéze alespoň jeden z následujících stavů: Neadekvátní odpověď na konvenční imunosupresi, ztráta odpovědi nebo intolerance na konvenční imunosupresi (tj. azathioprin, 6-merkaptopurin, methotrexát); Neadekvátní odpověď na perorální kortikosteroidy, ztráta odpovědi na ně, intolerance nebo prokázaná závislost na perorálních kortikosteroidech; Nedostatečná odpověď, ztráta odpovědi nebo intolerance na biologickou léčbu nebo inhibitory JAK s malou molekulou.
• Účastníci s výchozím indexem tělesné hmotnosti (BMI) >= 18,5 kilogramu na metr čtvereční (kg/m^2).
• Zúčastnit se mohou muži i ženy.
• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek: Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) nebo WOCBP, která souhlasí s používáním vysoce účinné antikoncepční metody, s mírou selhání < 1 procento, od 28 dnů před prvním dávkovacím dnem (1. den), během dávkovacího období a po dobu alespoň 126 dnů (18 týdnů) po poslední dávce studijní léčby, což odpovídá době potřebné k eliminovat jakýkoli studijní zásah. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studijní intervence.
• Účastník, který je schopen dát podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci s aktuální diagnózou neurčitá kolitida, zánětlivé onemocnění střev (neklasifikováno), infekční kolitida, lymfocytární kolitida, mikroskopická kolitida, radiační kolitida, ischemická kolitida nebo ulcerózní kolitida.
• Účastníci s komplikacemi Crohnovy choroby včetně striktur, srůstů, stenózy, syndromu krátkého střeva a jakýchkoli jiných projevů, pokud se předpokládá, že bude během studie vyžadovat chirurgický zákrok nebo které by mohly narušit hodnocení studie (včetně, ale bez omezení na symptomatické striktury nebo stenózy) nebo což může zmást hodnocení přínosu léčby s GSK2330811.
• Současná ileostomie nebo kolostomie.
• Jakákoli resekce nebo derivace střeva během 6 měsíců nebo jiná intraabdominální operace během 3 měsíců před screeningovou ileokolonoskopií.
• Přijímání sondové výživy, definované formule nebo celkové parenterální výživy během 4 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií.
• Aktuální nebo předchozí absces (prokázaný nebo suspektní), pokud není drénován a adekvátně léčen alespoň 3 týdny před screeningovou ileokolonoskopií na kožní a perianální abscesy a alespoň 8 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií na intraabdominální abscesy. Během studie nesmí být očekávána potřeba dalšího chirurgického zákroku.
• Aktivní píštěle spojené s abscesem a předpokládanou potřebou chirurgického zákroku během studie. Pokud je přítomna píštěl, měla by mít zavedenou drenáž.
• Před transplantací fekální mikrobioty během 3 měsíců před screeningovou ileokolonoskopií.
• Účastníci s jakýmkoli nekontrolovaným zdravotním stavem, jiným než aktivní Crohnova choroba, který podle názoru zkoušejícího vystavuje účastníka nepřijatelnému riziku nebo pravděpodobně naruší hodnocení studie nebo integritu dat. Ostatní zdravotní stavy by měly být stabilní v době screeningu a očekává se, že zůstanou stabilní po dobu trvání studie.
• Známá anamnéza nebo současné krvácení nebo porucha koagulace.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo žlučových cest (kromě Gilbertova syndromu, asymptomatických žlučových kamenů nebo nekomplikovaného ztučnění jater).
• Transplantace velkého orgánu (příklad srdce, plic, ledvin, jater, slinivky břišní) nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk/dřeně.
• Nestabilní faktory životního stylu, jako je nadměrné užívání alkoholu nebo rekreační užívání drog, do té míry, že by podle názoru výzkumníka narušovaly schopnost účastníka dokončit studii.
• Velká operace během 3 měsíců před první screeningovou návštěvou nebo plánovaná během studie.
• Rakovina nebo karcinom in situ přítomný během posledních 5 let, s výjimkou adekvátně léčených nemetastatických bazálních nebo spinocelulárních karcinomů kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, který byl plně léčen a nevykazuje žádné známky recidivy.
• Aktivní infekce nebo infekce v anamnéze takto: Aktivní nebo nevyřešená infekce (tj. bakteriální, virové, plísňové nebo parazitární). To nezahrnuje drobné lokalizované infekce, jako jsou plísňové infekce nehtů, podle uvážení zkoušejícího; Infekce vyžadující léčbu antimikrobiálními látkami (tj. antibakteriální, antivirová, antiparazitární nebo antifungální činidla), kde poslední dávka antimikrobiálních látek spadá do 4 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií. To nezahrnuje lokální antimikrobiální látky, které jsou povoleny; Anamnéza oportunní infekce (příklad cytomegalovirová [CMV] kolitida, diseminovaný pásový opar), která neustoupila do 6 měsíců před screeningovou ileokolonoskopií, nebo rekurentní infekce, jak určil zkoušející. To nezahrnuje infekce, které se mohou vyskytnout u imunokompetentních jedinců, jako jsou plísňové infekce nehtů nebo vaginální kandidóza, pokud nejsou neobvyklé závažnosti nebo frekvence.
• Důkaz aktivní nebo latentní tuberkulózy (TB) zdokumentovaný anamnézou a vyšetřením a testováním na TBC: buď pozitivní tuberkulinový kožní test (TST; definovaný jako indurace kůže > 5 milimetrů [mm] za 48 až 72 hodin, bez ohledu na Bacillus Calmette-Guerin [BCG] nebo jiná vakcinační anamnéza) nebo pozitivní (ne neurčitý) test QuantiFERON-TB Gold; Pozitivní test na toxin Clostridium difficile během screeningu. Po zdokumentované úspěšné léčbě však lze provést rescreening.
• Symptomatický pásový opar během 3 měsíců před screeningovou ileokolonoskopií.
• Intravenózní, intramuskulární nebo rektální kortikosteroidy během 2 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií.
• Perorální kortikosteroidy v dávce vyšší než 20 mg/den prednisolonu (nebo ekvivalentu) během 2 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií. Dávka <= 20 mg/den je povolena, ale musí být ve stabilní dávce po dobu 2 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií a účastník a zkoušející hodnotí, že účastník je pravděpodobně schopen udržet tuto stabilní dávku až do návštěvy v týdnu 12.
• Budesonid v dávce vyšší než 6 mg/den během 2 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií. Je povolena dávka <= 6 mg/den, ale musí být ve stabilní dávce po dobu 2 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií a účastník a zkoušející by měli být ochotni udržovat tuto stabilní dávku až do návštěvy v týdnu 12.
• Jakékoli biologické látky proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF) během 8 týdnů před screeningem ileokolonoskopie a/nebo detekovatelné hladiny v krvi během 8 týdnů po poslední dávce anti-TNF.
• Vedolizumab do 8 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií.
• Ustekinumab do 8 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií.
• Rituximab do 1 roku před screeningovou ileokolonoskopií.
• Jakákoli předchozí léčba alemtuzumabem nebo natalizumabem.
• Jiné biologické terapie/nebo nové cílené terapie používané k léčbě Crohnovy choroby neuvedené v této části, pokud nejsou schváleny Medical Monitor.
• Léčba interferonem, thalidomidem nebo methotrexátem během 8 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií nebo léčba methotrexátem během 4 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií.
• Léčba azathioprinem a 6-merkaptopurinem, pokud není na stabilní dávce po dobu 8 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií, a účastník a zkoušející by měli být ochotni udržovat tuto stabilní dávku až do konce období sledování.
• Léčba 5-aminosalicyláty a sulfasalazinem, pokud není na stabilní dávce po dobu 4 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií, a účastník a zkoušející by měli být ochotni udržovat tuto stabilní dávku až do konce období sledování.
• Živá vakcína (vakcíny) během 4 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií nebo plánuje dostávat takové vakcíny během studie.
• Léčba plnou dávkou antikoagulačních léků, včetně warfarinu, heparinu, inhibitorů trombinu a inhibitorů faktoru Xa během 2 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií.
• Léčba protidestičkovými léky (např. klopidogrel, prasugrel, tikagrelor a dipyridamol) během 2 týdnů před screeningovou ileokolonoskopií. To nezahrnuje aspirin v dávkách 150 mg nebo méně nebo nesteroidní protizánětlivé léky, které jsou povoleny.
• Příjem hodnoceného přípravku jako součást účasti v intervenčním klinickém hodnocení v následujícím časovém období před návštěvou Dne 1: 3 měsíce, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku.
• Před vystavením GSK2330811.
• Diagnostická hodnocení při screeningu: Hemoglobin < 110 gramů na litr (g/l); počet krevních destiček < 150*10^9/l; Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby; Přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B (HBcAb), i když je HBsAg negativní; Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby; Pozitivní výsledky testu na hepatitidu C ribonukleové kyseliny (RNA) při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby; Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace výpočet modifikace stravy při onemocnění ledvin (MDRD) <45 mililitrů (ml) za minutu na 1,73 m^2; Alanin transferáza (ALT) > 2násobek horní hranice normálu (ULN); Bilirubin > 1,5 násobek ULN (izolovaný bilirubin > 1,5 x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 procent).
• Opravený QT (QTc) > 450 milisekund (ms) nebo QTc > 480 ms pro účastníky s blokem větvení svazku. QTc je interval QT korigovaný na srdeční frekvenci podle Bazettova vzorce (QTcB), Fridericiova vzorce (QTcF) nebo jiné metody, buď strojově nebo ručně přečtené. V celé studii by se měl používat stejný korekční vzorec.
• Kde by účast ve studii vedla k darování více než 500 ml krve během 3 měsíců.
• Klinicky významné mnohočetné nebo závažné lékové alergie (včetně humanizovaných monoklonálních protilátek), známá přecitlivělost na GSK2330811 nebo kteroukoli pomocnou látku použitou v klinické formulaci GSK2330811, nesnášenlivost topických kortikosteroidů nebo anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí po léčbě (včetně, ale nikoli omezeno na erythema multiforme major, lineární dermatózu imunoglobulinu A [IgA], toxickou epidermální nekrolýzu a exfoliativní dermatitidu).
• Jakákoli jiná anamnéza významné alergie, která podle názoru zkoušejícího kontraindikuje jejich účast v této studii.
• Účastníci, kteří by podle názoru vyšetřovatele nebyli schopni samostatně vyplňovat denní deníky, například neschopni číst a/nebo rozumět kladeným otázkám.