Zkouška k vyhodnocení mužské reprodukční bezpečnosti Pretomanidu u dospělých mužských účastníků s dobrovolníky plicní tuberkulózy rezistentní vůči drogám (PaSEM)

Kritéria pro zařazení:

1. Rozumí postupům studie a dobrovolně poskytuje písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro studii.
2. Mužské pohlaví 18 let a více
3. Tělesná hmotnost (v lehkém oblečení a bez bot) ≥ 45 kg.
4. Pozitivní molekulární test na tuberkulózu ve sputu buď při screeningu nebo do jednoho měsíce před zařazením.

5. Charakteristika onemocnění:

   • Účastníci musí mít diagnostikovanou TBC před nebo při screeningu

   • TBC účastníků by měla být rezistentní na rifampicin a/nebo isoniazid a citlivá na fluorochinolony rychlými testy na bázi sputa.
   • Účastníci, kteří měli předchozí léčbu DR-TB po dobu delší než 3 měsíce na začátku screeningu, by měli být prodiskutováni s lékařským monitorem.
6. Rentgen hrudníku během 26 týdnů před nebo během screeningové návštěvy, který je podle názoru zkoušejícího kompatibilní s plicní TBC
7. Účastníci budou muset používat dvojitou metodu antikoncepce po celou dobu trvání léčby a 18 týdnů po dávce.
8. Dokáže dodržovat protokol a hodnocení v něm obsažená, včetně všech omezení.

Kritéria vyloučení:

1. Rychlý molekulární test odolný vůči fluorochinolonům
2. Mužská neplodnost nebo vasektomie v anamnéze
3. Nelze vyrobit vzorek spermatu
4. Důkazy při screeningu azoospermie
5. Známá erektilní dysfunkce, která brání ejakulaci.
6. Historický nebo aktivní proces onemocnění mužského reprodukčního traktu, který by ohrozil produkci spermií. např. tuberkulózní epididymitida.
7. Anamnéza jakéhokoli onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo zmást výsledky studie nebo představovat další riziko pro účastníka z důvodu jeho účasti ve studii.
8. Zneužívání alkoholu nebo nelegálních drog, které by podle názoru vyšetřovatele ohrozilo bezpečnost účastníků nebo jejich schopnost dodržet všechna protokolem specifikovaná omezení, návštěvy a hodnocení.
9. Být nebo se chystáte léčit na malárii.
10. Je kriticky nemocný a podle úsudku vyšetřovatele má diagnózu, která pravděpodobně skončí smrtí během studie nebo období sledování.
11. TBC meningitida nebo jiné formy mimoplicní tuberkulózy s vysokým rizikem špatného výsledku nebo pravděpodobně vyžadující delší průběh terapie (jako je TBC kostí nebo kloubů), jak posoudil zkoušející.
12. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na kteroukoli z hodnocených IMP nebo příbuzných látek, včetně známé alergie na jakékoli fluorochinolonové antibiotikum, anamnéza tendinopatie spojené s chinolony.

13. Pro účastníky infikované HIV některý z následujících:

    1. Počet CD4+
    2. Během posledních 90 dnů obdržel intravenózní antimykotikum
14. Účastníci s nově diagnostikovanou tuberkulózou a HIV, kteří vyžadují zahájení vhodné terapie HIV předtím, než účastníci absolvují alespoň 2 týdny antituberkulotického režimu.

15. Účastníci s některou z následujících podmínek při screeningové návštěvě (podle měření a odečtení pomocí EKG):

    1. QTcF interval na EKG >500 msec. Účastníci s QTcF > 450 musí být před registrací prodiskutováni s lékařským monitorem sponzora.
    2. Srdeční selhání
    3. Osobní nebo rodinná anamnéza vrozeného prodloužení QT intervalu
    4. Anamnéza nebo známá, neléčená, pokračující hypotyreóza, s výjimkou dobře léčené hypotyreózy.
    5. Anamnéza nebo pokračující bradyarytmie
    6. Historie Torsade de Pointe
16. Nestabilní diabetes mellitus, který si vyžádal hospitalizaci pro hyper- nebo hypoglykémii během posledního roku před zahájením screeningu.
17. Přijímání jakékoli formy hormonální nebo hormonálně podobné (nutraceutické) terapie, s výjimkou dobře léčené hypotyreózy.
18. Přijatý pretomanid a/nebo delamanid k léčbě TBC
19. Známá chronická hepatitida B nebo C
20. Užívání jakéhokoli léku během 30 dnů před randomizací, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval (včetně, ale bez omezení na ně, amiodaronu, amitriptylinu, bepridilu, chlorochinu, chlorpromazinu, cisapridu, klarithromycinu, disopyramid dofetilidu, domperidonu, droperidolu, erythromycinu, halofperidinu ibutilid, levomethadyl, mesoridazin, metadon, pentamidin, pimozid, prokainamid, chinakrin, chinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin).

21. Pro účastníky infikované HIV:

    1. Následující antiretrovirová terapie (ART) by se neměla používat:

1. Stavudin 2. Zidovudin 3. Didanosin 4. Trojitý režim NRTI není považován za optimální pro léčbu HIV (slabá účinnost)

b. Standardní páteř NRTI lze kombinovat s následujícím:

1. rilpivirin
2. dolutegravir
3. Raltegravir
4. nevirapin
5. Lopinavir/r

6. Účastníci, kteří v době screeningu užívají efavirenz, atazanavir/r nebo darunavir/r a mají nedetekovatelnou virovou nálož, by měli mít ART převedenou na jednu z látek uvedených výše (1-5). Bylo by vhodnější přejít na jinou přípustnou ARV ve stejné třídě doprovázenou stejnou nukleosidovou páteří.

   C. Pokud existují nějaké obavy, výběr režimu ART by měl být projednán se sponzorskými lékařskými monitory.

22. Účastníci s následující toxicitou při screeningu, jak je definováno v rozšířené tabulce toxicity pro dospělé Divize mikrobiologie a infekčních chorob (DMID) (návrh z listopadu 2007), kde je to vhodné:

1. Krevní destičky
2. Kreatinin >1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
3. eGFR ≤ 60 ml/min
4. Hemoglobin
5. Hladina draslíku v séru je nižší než dolní mez normálu pro laboratoř. Toto lze jednou opakovat

6. AST:

   • ≥3,0 x ULN je třeba vyloučit
   • výsledky mezi 1,5 x ULN a 3 x ULN musí být projednány a schváleny sponzorským lékařským monitorem

7. ALT:

   • ≥3,0 x ULN je třeba vyloučit
   • vyšší než ULN musí být projednány a schváleny sponzorským lékařským monitorem

8. HORSKÁ PASTVINA:

   • ≥3,0 x ULN je třeba vyloučit
   • 2,0 -

9. Celkový bilirubin:

   • >1,5 x ULN je třeba vyloučit
   • Větší než ULN musí být projednáno a schváleno sponzorským lékařským monitorem

10. Přímý bilirubin:

    • vyšší než 1x ULN, který má být vyloučen

11. Pozitivní povrchové Ag hepatitidy B nebo protilátka proti hepatitidě C