Uno studio per valutare la sicurezza riproduttiva maschile di Pretomanid nei partecipanti maschi adulti con tubercolosi polmonare resistente ai farmaci (PaSEM)

Criterio di inclusione:

1. Comprende le procedure dello studio e fornisce volontariamente il consenso informato scritto prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Sesso maschile di età pari o superiore a 18 anni
3. Peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) ≥ 45 kg.
4. Un test molecolare positivo per la tubercolosi nell'espettorato allo screening o entro un mese prima dell'arruolamento.

5. Caratteristiche della malattia:

   • Ai partecipanti deve essere stata diagnosticata la tubercolosi prima o durante lo screening

   • La tubercolosi dei partecipanti deve essere resistente alla rifampicina e/o all'isoniazide e suscettibile ai fluorochinoloni mediante test rapidi basati sull'espettorato.
   • I partecipanti che hanno avuto un precedente trattamento per DR-TB per più di 3 mesi all'inizio dello screening dovrebbero essere discussi con il monitor medico.
6. Una radiografia del torace, entro 26 settimane prima o durante la visita di screening, che a parere dello sperimentatore è compatibile con la tubercolosi polmonare
7. I partecipanti dovranno utilizzare un doppio metodo contraccettivo durante l'intera durata del trattamento e 18 settimane dopo la dose.
8. Può rispettare il protocollo e le valutazioni in esso contenute, comprese tutte le restrizioni.

Criteri di esclusione:

1. Resistente ai fluorochinoloni mediante test molecolare rapido
2. Storia di infertilità maschile o vasectomia
3. Impossibile produrre un campione di seme
4. Prove allo screening di azoospermia
5. Disfunzione erettile nota che impedirebbe l'eiaculazione.
6. Processo patologico storico o attivo del tratto riproduttivo maschile che comprometterebbe la produzione di sperma. per esempio. epididimite tubercolare.
7. Storia di qualsiasi malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo per il partecipante dalla sua partecipazione allo studio.
8. Abuso di alcol o droghe illegali che, a parere dell'investigatore, comprometterebbero la sicurezza o la capacità dei partecipanti di seguire tutte le restrizioni, le visite e le valutazioni specificate dal protocollo.
9. Essere o essere in cura per la malaria.
10. È gravemente malato e, a giudizio dell'investigatore, ha una diagnosi che potrebbe provocare la morte durante il processo o il periodo di follow-up.
11. Meningite tubercolare o altre forme di tubercolosi extrapolmonare ad alto rischio di esito sfavorevole o che potrebbero richiedere un ciclo di terapia più lungo (come la tubercolosi ossea o articolare), a giudizio dello sperimentatore.
12. Storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi degli IMP sperimentali o sostanze correlate, inclusa allergia nota a qualsiasi antibiotico fluorochinolonico, storia di tendinopatia associata ai chinoloni.

13. Per i partecipanti con infezione da HIV uno dei seguenti:

    1. conta CD4+
    2. Ha ricevuto farmaci antifungini per via endovenosa negli ultimi 90 giorni
14. - Partecipanti con tubercolosi e HIV di nuova diagnosi che richiedono l'inizio di un'appropriata terapia per l'HIV prima che i partecipanti abbiano ricevuto almeno 2 settimane di un regime antitubercolare.

15. Partecipanti con uno qualsiasi dei seguenti alla visita di screening (per misurazioni e letture effettuate dall'ECG):

    1. Intervallo QTcF all'ECG >500 msec. I partecipanti con QTcF> 450 devono essere discussi con lo Sponsor Medical Monitor prima dell'iscrizione.
    2. Insufficienza cardiaca
    3. Una storia personale o familiare di prolungamento QT congenito
    4. Una storia di ipotiroidismo noto, non trattato, in corso, ad eccezione dell'ipotiroidismo ben trattato.
    5. Una storia di o bradiaritmia in corso
    6. Una storia di Torsade de Pointe
16. Diabete mellito instabile che ha richiesto il ricovero per iper o ipoglicemia nell'ultimo anno prima dell'inizio dello screening.
17. Ricezione di qualsiasi forma di terapia ormonale o simile agli ormoni (nutraceutici), ad eccezione dell'ipotiroidismo ben trattato.
18. Ricevuto pretomanid e/o delamanid per il trattamento della tubercolosi
19. Epatite cronica B o C nota
20. Uso di qualsiasi farmaco nei 30 giorni precedenti la randomizzazione noto per prolungare l'intervallo QTc (inclusi, ma non limitati a, amiodarone, amitriptilina, bepridil, clorochina, clorpromazina, cisapride, claritromicina, disopiramide dofetilide, domperidone, droperidolo, eritromicina, alofantrina, aloperidolo, ibutilide, levometadil, mesoridazina, metadone, pentamidina, pimozide, procainamide, chinacrina, chinidina, sotalolo, sparfloxacina, tioridazina).

21. Per i partecipanti con infezione da HIV:

    1. La seguente terapia antiretrovirale (ART) non deve essere utilizzata:

1. Stavudina 2. Zidovudina 3. Didanosina 4. Il regime triplo NRTI non è considerato ottimale per il trattamento dell'HIV (scarsa efficacia)

b. Una dorsale NRTI standard può essere combinata con quanto segue:

1. Rilpivirina
2. Dolutegravir
3. Raltegravir
4. Nevirapina
5. Lopinavir/r

6. I partecipanti che sono in trattamento con efavirenz, atazanavir/r o darunavir/r al momento dello screening e hanno una carica virale non rilevabile, devono far passare la loro ART a uno degli agenti sopra elencati (1-5). Sarebbe preferibile passare a un altro ARV ammissibile all'interno della stessa classe accompagnato dalla stessa dorsale nucleosidica.

   c. La scelta del regime ART deve essere discussa con lo Sponsor Medical Monitor in caso di dubbi.

22. Partecipanti con le seguenti tossicità allo screening come definito dalla tabella di tossicità per adulti della Divisione avanzata di microbiologia e malattie infettive (DMID) (bozza di novembre 2007) ove applicabile:

1. Piastrine
2. Creatinina > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
3. eGFR ≤ 60 ml/min
4. Emoglobina
5. Potassio sierico inferiore al limite inferiore della norma per il laboratorio. Questo può essere ripetuto una volta

6. AST:

   • ≥3,0 x ULN da escludere
   • i risultati tra 1,5 x ULN e 3 x ULN devono essere discussi e approvati dallo Sponsor Medical Monitor

7. ALT:

   • ≥3,0 x ULN da escludere
   • superiore all'ULN deve essere discusso e approvato dallo Sponsor Medical Monitor

8. ALP:

   • ≥3,0 x ULN da escludere
   • 2.0 -

9. Bilirubina totale:

   • >1,5 x ULN da escludere
   • I valori superiori a ULN devono essere discussi e approvati dallo Sponsor Medical Monitor

10. Bilirubina diretta:

    • maggiore di 1x ULN da escludere

11. Ag di superficie positivo per l'epatite B o anticorpo per l'epatite C