Vliv inhalovaného oxidu dusnatého na výměnu plicních plynů u CHOPN (iNO)

POZADÍ

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je respirační porucha typicky způsobená kouřením a je charakterizována obstrukcí dýchacích cest. Námahová dušnost (vnímaná dušnost) je charakteristickým znakem CHOPN bez ohledu na závažnost a je primárním důvodem nesnášenlivosti zátěže i u pacientů s mírnou CHOPN. Bylo prokázáno, že dušnost u CHOPN výrazně snižuje kvalitu života pacienta, fyzickou aktivitu a zhoršuje schopnost pacientů dokončit každodenní úkoly. Předchozí práce u mírné CHOPN prokázaly, že námahová dušnost je výsledkem zvýšené dechové práce během cvičení a že tato zvýšená dechová práce pochází z: 1) přehnané ventilační reakce na cvičení (tj. zvýšená minutová ventilace vzhledem k produkci oxidu uhličitého, VE/VCO2) a 2) omezení proudění vzduchu (tj. omezení výdechového průtoku a výsledná dynamická hyperinflace). Velké množství práce se zaměřilo na zlepšení omezení průtoku vzduchu u CHOPN; pro pochopení a léčbu přehnané ventilační reakce na zátěž u CHOPN se však udělalo velmi málo.

Několik předchozích studií u mírné CHOPN trvale prokázalo zvýšenou ventilační odpověď (tj. větší VE/VCO2) během cvičení. Zdá se, že zvýšená odezva VE/VCO2 na zátěž je klinicky důležitá, protože nezávisle předpovídá mortalitu u COPD. Zdá se, že toto zvýšení VE/VCO2 u mírné CHOPN je sekundární ke zvýšené ventilaci mrtvého prostoru (tj. části plic s ventilací, ale bez perfuze), a tato zvýšená ventilace mrtvého prostoru má za následek kompenzační zvýšení celkové minutové ventilace (tj. zvýšené VE/VCO2) k udržení účinné alveolární ventilace a homeostázy arteriálních krevních plynů.

Základní mechanismus (mechanismy) pro zvýšenou ventilaci mrtvého prostoru a VE/VCO2 během cvičení u mírné CHOPN je v současnosti nejasný; avšak plicní mikrovaskulární abnormality a hypoperfuze plicních kapilár jsou potenciálními patofyziologickými mechanismy. Downregulace biologické dostupnosti NO, sekundární k trvale snížené endoteliální NO syntáze (eNOS), přispívá k plicní vaskulární endoteliální dysfunkci a rozvoji jak emfyzému, tak plicní arteriální hypertenze (PAH) u CHOPN. Inhalovaný oxid dusnatý (iNO) se používá k léčbě poruch plicní vaskulatury, jako jsou formy PAH. Zvýšením biologické dostupnosti NO se zlepší funkce plicních cév. Předchozí práce u pacientů s PAH ukázala, že typické klinické dávky (20-40 dílů na milion (ppm)) iNO mohou snížit plicní vaskulární rezistenci a zvýšit zátěžovou kapacitu (V̇O2peak). Navzdory novým důkazům, že CHOPN je spojena s plicní vaskulární dysfunkcí, existuje omezený výzkum zkoumající iNO ​​jako terapeutickou intervenci u CHOPN. Výzkumníci nedávno dokončili randomizovanou dvojitě zaslepenou kontrolovanou studii zkoumající účinnost 40 ppm iNO na V̇O2peak u mírné CHOPN. Ve srovnání s placebem (vdechovaný vzduch v místnosti) iNO zlepšil V̇O2peak a dušnost u CHOPN v důsledku snížení ventilační neefektivnosti (VE/VCO2), což naznačuje, že vaskulární dysfunkce je důležitým přispěvatelem k ventilaci, dušnosti a nesnášenlivosti zátěže u mírné CHOPN.

Snížení VE/VCO2 během cvičení s iNO by naznačovalo, že iNO zvyšuje plicní mikrovaskulární perfuzi, což vede k lepšímu přizpůsobení VA/Q, snížené ventilaci mrtvého prostoru a tudíž snížené ventilaci pro daný metabolický požadavek. To je však potřeba experimentálně prokázat. Zlatým standardem pro hodnocení přizpůsobení VA/Q je technika eliminace více inertních plynů (MIGET), protože tato technika je schopna kvantifikovat shodu VA/Q pomocí relativní distribuce ventilace (log SDV) a perfuze (log SDQ)27. MIGET dále umožňuje kvantifikaci čistého mrtvého prostoru (části ventilace bez perfuze) ve srovnání s oblastmi plic s vysokým VA/Q (tj. ventilace s nízkou relativní perfuzí). Pokud by iNO snížil mrtvý prostor a zlepšil V̇A/Q̇, jasně by to prokázalo, že vaskulární dysfunkce (a nikoli vaskulární destrukce) přispívá k nesouladu VA/Q u mírné CHOPN a že snížení VE/VCO2 a zlepšení cvičební kapacity s iNO je vysvětleno. zlepšeným párováním V̇A/Q̇. Dále by toto zjištění pomohlo identifikovat vaskulární cíl pro zlepšení dušnosti, tolerance zátěže a prodloužením kvality života u CHOPN.

STUDIJNÍ ÚČEL A DESIGN

Účel: Stanovit účinek iNO na ventilační požadavky a shodu VA/Q během cvičení u jedinců s CHOPN.

Hypotéza: Inhalovaný NO sníží ventilační nároky během cvičení, sekundární k lepšímu přizpůsobení VA/Q během cvičení u jedinců s CHOPN.

Návrh studie: Randomizovaný dvojitě zaslepený křížený design.

Protokol studie: Během 4 týdnů budou dokončeny čtyři sezení v následujícím pořadí:

Den 1): Zápis účastníka, anamnéza, standardní plicní funkce a kardiopulmonální zátěžový test (CPET). 2. den): Klidový srdeční ultrazvuk. Den 3): Účastníci absolvují dvě samostatné experimentální podmínky dýchající buď vzduch v místnosti (placebo, 21 % O2, 79 % N2) nebo iNO (vzduch v místnosti s 40 ppm NO). Pořadí podmínek bude randomizováno pomocí skryté randomizované metodologie a účastník bude dýchat identickým aparátem během obou podmínek. V rámci každé podmínky budou data shromažďována ve 3 fázích: 1) v klidové vzpřímené poloze, 2) během cvičení při 30 % V̇O2peak a 2) při intenzitě cvičení odpovídající jejich nadir VE/VCO2 (pracovní zátěž určená během CPET, a typicky ~60 % V02peak). V každé fázi budou dokončena všechna fyziologická měření. Mezi každým stavem bude poskytnuta 15minutová přestávka, aby se umožnilo zotavení a vyplavení NO. Den 4): Účastníci zopakují cvičební protokol, jak je popsáno v Den 3, avšak nebudou shromažďována pouze data MIGET získaná při operačním objemu plic, aby byla zajištěna vysoká kvalita dat MIGET. Každá návštěva zabere přibližně 3 hodiny. Celková doba trvání pro každého účastníka bude přibližně 12 hodin.

V den 1 účastníci dokončí postup informovaného souhlasu a budou vyšetřeni na cvičení pomocí dotazníku o anamnéze. Ve stejný den podstoupí plicní funkce, klidovou echokardiografii a kardiopulmonální zátěžové testy. V tento testovací den stráví účastníci v laboratoři přibližně tři hodiny.

V den 2 bude účastník ležet v pololehu a odpočívat po dobu 5 minut. Tam se pak pomocí echokardiografie změří srdeční funkce a plicní arteriální systolický tlak. Měření budou prováděna, zatímco účastníci dýchají vzduch lékařské kvality (vzduch v místnosti) nebo vzduch v místnosti titrovaný 40 ppm oxidu dusnatého

Ve dnech 3 a 4 (jeden den v týdnu ve 2 po sobě jdoucích týdnech) budou účastníci dýchat lékařský vzduch (vzduch v místnosti) nebo vzduch v místnosti titrovaný 40 ppm oxidu dusnatého a budou mít průtok krve/srdeční výdej, arteriální krev plyn a vydechovaný plyn hodnocené během submaximální zátěže. Účastníci splní obě podmínky (vzduch v místnosti a oxid dusnatý) každý den v náhodném pořadí.

Třetí den bude účastník ležet na zádech a odpočinout si po dobu 5 minut. Jejich klidový krevní tlak bude stanoven pomocí ruční auskultace. Klidový srdeční výdej bude hodnocen pomocí neinvazivní impedanční kardiografie a saturace kyslíkem odhadnutá pulzní oxymetrií. Ventilace bude měřena z analýzy vydechovaného plynu. Po těchto měřeních začne účastník dýchat vzduch v lékařské místnosti. Po 20 minutách promývací periody se opakují záznamy ventilace, srdečního výdeje a saturace kyslíkem. Účastníci pak budou cvičit na cyklovém ergometru, přičemž budou nadále dýchat vzduch v lékařské místnosti a všechna fyziologická měření se budou opakovat. Po krátké přestávce (minimálně 15 minut) se 20minutové mytí a cvičení opakuje ve stavu oxidu dusnatého. V tento testovací den stráví účastníci v laboratoři přibližně tři hodiny.

Den 4 bude totožný se dnem 3 s tím rozdílem, že arteriální krevní plyn bude odebírán také v klidu a během cvičení. Dále se do předkubitální žíly zavede žilní katétr a podá se infuze roztok obsahující 6 inertních plynů, aby bylo možné vyhodnotit shodu ventilace a perfuze pomocí techniky eliminace více inertních plynů (MIGET). Arteriální a žilní katétr zavede buď certifikovaný kardiolog nebo respirolog. Další podrobnosti týkající se katetrizace a MIGET jsou podrobně uvedeny níže v části výsledků.

Zásah

Inhalační zásah oxidu dusnatého: Inhalační NO je selektivní plicní vazodilatátor a bylo prokázáno, že zlepšuje průtok krve do dobře větraných oblastí plic (tj. zlepšit shodu V̇A/Q̇) u stavů se zvýšeným vaskulárním tonusem. Již dříve bylo prokázáno, že inhalovaný NO snižuje tlak v plicnici během zátěže u pacientů s těžkou CHOPN, přičemž neovlivňuje systémový krevní tlak. Je důležité poznamenat, že se použije selektivní plicní vazodilatátor namísto intravenózně podávaného vazodilatátoru (např. prostacyklin), aby se zabránilo systémové vazodilataci, těžké arteriální hypotenzi a synkopě. V souladu s předchozí prací bude standardní dávka 40 ppm inhalovaného NO podávána pomocí bezrespiračního okruhu.

Statistická analýza a interpretace: K porovnání demografických údajů mezi skupinou s CHOPN a kontrolními skupinami bude použita nepárová t-analýza. Model lineární regrese se smíšenými efekty bude použit k vyhodnocení změn v nerovnosti VA/Q, konkrétně variability v perfuzi (log SDQ, primární výsledek), s intervencí. Fixní efekty budou intervence (placebo vs. iNO), pracovní zátěž (odpočinek, 30 % V̇O2peak, výstupní výkon na nejnižší úrovni VE/VCO2), období (tj. pořadí randomizace) a náhodné efekty budou představovat účastníky a pořadí intervencí. Do modelu bude zahrnut i sex, stejně jako interakce. Podobné modely budou vyvinuty pro každý sekundární výstup (log SDV, ventilace mrtvého prostoru, VE/VCO2). Hypotézy a další aspekty (např. přenosový efekt) bude hodnocen testováním různých kontrastů.