Effekten af ​​inhaleret nitrogenoxid på pulmonal gasudveksling ved KOL (iNO)

BAGGRUND

Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en luftvejssygdom, der typisk er forårsaget af rygning og er karakteriseret ved luftvejsobstruktion. Anstrengelsesdyspnø (opfattet åndenød) er et kendetegn for KOL uanset sværhedsgrad og er den primære årsag til træningsintolerance selv hos patienter med mild KOL. Dyspnø ved KOL har vist sig at nedsætte patienternes livskvalitet, fysisk aktivitet og forringe patienternes evne til at udføre daglige opgaver. Tidligere arbejde med mild KOL har vist, at anstrengelsesdyspnø er resultatet af øget vejrtrækningsarbejde under træning, og at dette øgede vejrtrækningsarbejde kommer fra: 1) en overdreven ventilatorisk reaktion på træning (dvs. øget minutventilation i forhold til kuldioxidproduktion, V̇E/V̇CO2), og 2) luftstrømsbegrænsning (dvs. ekspiratorisk flowbegrænsning og deraf følgende dynamisk hyperinflation). Et stort arbejde har fokuseret på at forbedre luftstrømsbegrænsning ved KOL; der er dog gjort meget lidt for at forstå og behandle den overdrevne ventilatoriske reaktion på træning ved KOL.

Adskillige tidligere undersøgelser af mild KOL har konsekvent vist en forhøjet ventilatorisk respons (dvs. større V̇E/V̇CO2) under træning. Den forhøjede V̇E/V̇CO2-respons på træning ser ud til at være klinisk vigtig, da den uafhængigt forudsiger dødelighed ved KOL. Denne øgede V̇E/V̇CO2 i mild KOL ser ud til at være sekundær til øget dødrumsventilation (dvs. sektioner af lungen med ventilation, men ingen perfusion), og denne øgede dødrumsventilation resulterer i en kompenserende stigning i den samlede minutventilation (dvs. øget V̇E/V̇CO2) for at opretholde effektiv alveolær ventilation og arteriel blodgashomeostase.

Den eller de underliggende mekanismer for øget dødrumsventilation og V̇E/V̇CO2 under træning ved mild KOL er i øjeblikket uklar; pulmonale mikrovaskulære abnormiteter og hypoperfusion af pulmonale kapillærer er dog potentielle patofysiologiske mekanismer. Nedregulering af NO-biotilgængelighed, sekundær til vedvarende reduceret endothelial NO-syntase (eNOS), bidrager til pulmonal vaskulær endothelial dysfunktion og udvikling af både emfysem og pulmonal arteriel hypertension (PAH) ved KOL. Inhaleret nitrogenoxid (iNO) bruges til at behandle lidelser i lungevaskulaturen, såsom former for PAH. Ved at øge NO-biotilgængeligheden forbedres pulmonal vaskulær funktion. Tidligere arbejde med PAH-patienter har vist, at typiske kliniske doser (20-40 dele per million (ppm)) af iNO kan reducere pulmonal vaskulær modstand og øge træningskapaciteten (V̇O2peak). På trods af nye beviser for, at KOL er forbundet med pulmonal vaskulær dysfunktion, er der begrænset forskning, der undersøger iNO som en terapeutisk intervention i KOL. Forskerne afsluttede for nylig et randomiseret dobbeltblindet kontrolleret forsøg, der undersøgte effektiviteten af ​​40 ppm iNO på V̇O2peak ved mild KOL. Sammenlignet med placebo (inhaleret rumluft), forbedrede iNO V̇O2peak og dyspnø i KOL sekundært til en reduktion i ventilatorisk ineffektivitet (V̇E/V̇CO2), hvilket tyder på, at vaskulær dysfunktion er en vigtig bidragyder til ventilation, dyspnø og træningsintolerance ved mild KOL.

Reduktionen i V̇E/V̇CO2 under træning med iNO antyder, at iNO øger pulmonal mikrovaskulær perfusion, hvilket fører til forbedret V̇A/Q̇-matchning, reduceret dødrumsventilation og derfor reduceret ventilation for et givet metabolisk behov. Dette skal dog demonstreres eksperimentelt. Guldstandarden for evaluering af V̇A/Q̇-matching er den multiple inert gas-elimineringsteknik (MIGET), da denne teknik er i stand til at kvantificere V̇A/Q̇-matching ved den relative fordeling af ventilation (log SDV) og perfusion (log SDQ)27. Yderligere tillader MIGET kvantificering af rent dødrum (ventilationssektioner uden perfusion) sammenlignet med høje V̇A/Q̇-regioner i lungen (dvs. ventilation med lav relativ perfusion). Skulle iNO reducere deadspace og forbedre V̇A/Q̇, ville dette klart fastslå, at vaskulær dysfunktion (og ikke vaskulær ødelæggelse) bidrager til V̇A/Q̇ mismatch ved mild KOL, og at reduktionen i V̇E/V̇CO2 og forbedring af træningskapaciteten med iNO er ​​forklaret ved forbedret V̇A/Q̇-matchning. Yderligere ville dette fund hjælpe med at identificere et vaskulært mål for at forbedre dyspnø, træningstolerance og i forlængelse heraf livskvaliteten ved KOL.

STUDIEFORMÅL OG DESIGN

Formål: At bestemme effekten af ​​iNO på ventilationsbehov og V̇A/Q̇-matching under træning hos personer med KOL.

Hypotese: Inhaleret NO vil reducere ventilationsbehovet under træning, sekundært til forbedret V̇A/Q̇-matching under træning hos personer med KOL.

Studiedesign: Randomiseret dobbelt-blind cross-over design.

Studieprotokol: Fire sessioner vil blive gennemført over en 4-ugers periode i følgende rækkefølge:

Dag 1): Deltagerindskrivning, sygehistorie, standard lungefunktion og hjerte-lunge-anstrengelsestest (CPET). Dag 2): Hvilende hjerte-ultralyd. Dag 3): Deltagerne gennemfører to separate eksperimentelle forhold, hvor de indånder enten rumluft (placebo, 21 % O2, 79 % N2) eller iNO (rumluft med 40 ppm NO). Tilstandsrækkefølgen vil blive randomiseret ved hjælp af en skjult randomiseret metode, og deltageren vil trække vejret gennem det identiske apparat under begge forhold. Inden for hver tilstand vil data blive indsamlet på 3 trin: 1) i oprejst hvileposition, 2) under træning ved 30 % af V̇O2peak og 2) ved træningsintensiteten svarende til deres nadir V̇E/V̇CO2 (arbejdsbelastning bestemt under CPET, og typisk ~60 % V̇O2peak). Alle fysiologiske målinger vil blive gennemført på hvert trin. En 15 minutters pause mellem hver tilstand vil blive givet for at give mulighed for restitution og udvaskning af NO. Dag 4): Deltagerne vil gentage træningsprotokollen som beskrevet på dag 3, dog vil kun MIGET-data opnås, mens data om operationslungevolumen ikke indsamles for at sikre MIGET-data af høj kvalitet. Hvert besøg vil tage cirka 3 timer. Den samlede tidsvarighed for hver deltager vil være cirka 12 timer.

På dag 1 vil deltagerne fuldføre proceduren med informeret samtykke og blive screenet for træning ved hjælp af et anamneseskema. De vil gennemgå lungefunktion, hvileekkokardiografi og hjerte-lunge-anstrengelsestest samme dag. Deltagerne vil tilbringe cirka tre timer i laboratoriet på denne testdag.

På dag 2 vil deltageren ligge i en semi-liggende og hvile i 5 minutter. Der vil hjertefunktion og pulmonalt arterielt systolisk tryk derefter blive målt ved hjælp af ekkokardiografi. Målinger vil blive foretaget, mens deltagerne trækker vejret indånder luft af medicinsk kvalitet (rumluft) eller rumluft titreret med 40 ppm nitrogenoxid

På dag 3 og 4 (en dag om ugen i 2 på hinanden følgende uger) vil deltagerne indånde luft af medicinsk kvalitet (rumluft) eller rumluft titreret med 40 ppm nitrogenoxid og have deres blodgennemstrømning/hjertevolumen, arterielt blod gas og udløbet gas vurderet under submaksimal træning. Deltagerne vil gennemføre begge betingelser (rumluft & nitrogenoxid) på hver dag, i tilfældig rækkefølge.

På dag 3 vil deltageren ligge på ryggen og være udhvilet i 5 minutter. Deres hvileblodtryk vil blive bestemt ved hjælp af manuel auskultation. Hvilende hjerteoutput vil blive evalueret ved hjælp af ikke-invasiv impedanskardiografi og iltmætning estimeret med pulsoximetri. Ventilation vil blive målt ud fra analyse af udløbet gas. Efter disse målinger vil deltageren begynde at indånde rumluft af medicinsk kvalitet. Efter en indvaskningsperiode på 20 minutter vil ventilation, hjertevolumen og iltmætning blive gentaget. Deltagerne vil derefter træne på et cyklusergometer, mens de fortsætter med at indånde rumluften i medicinsk kvalitet, og alle fysiologiske målinger vil blive gentaget. Efter en kort pause (minimum 15 minutter) gentages den 20-minutters indvaskning og træningskampen i nitrogenoxidtilstand. Deltagerne vil tilbringe cirka tre timer i laboratoriet på denne testdag.

Dag 4 vil være identisk med dag 3, bortset fra at der også tages prøver af arteriel blodgas i hvile og under træning. Yderligere vil et venekateter blive indsat i den ante-cubitale vene, og en opløsning indeholdende 6 inerte gasser vil blive infunderet for at tillade vurdering af ventilation-perfusions-tilpasning ved hjælp af multipel inert gas-elimineringsteknik (MIGET). Arterie- og venekateteret vil blive indsat af enten en certificeret kardiolog eller respirolog. Yderligere detaljer vedrørende kateterisering og MIGET er beskrevet nedenfor i afsnittet om resultater.

Intervention

Inhaleret nitrogenoxidintervention: Inhaleret NO er ​​en selektiv pulmonal vasodilator og har vist sig at forbedre blodgennemstrømningen til velventilerede lungeområder (dvs. forbedre V̇A/Q̇-matching) under forhold med forhøjet vaskulær tonus. Inhaleret NO har tidligere vist sig at sænke pulmonalarterietrykket under træning hos svære KOL-patienter, uden at det påvirker det systemiske blodtryk. Det er vigtigt at bemærke, at en selektiv pulmonal vasodilator vil blive brugt i stedet for en intravenøst ​​infunderet vasodilator (f. prostacyclin) for at undgå systemisk vasodilatation, alvorlig arteriel hypotension og synkope. I overensstemmelse med tidligere arbejde vil en standarddosis på 40 ppm af inhaleret NO blive administreret ved hjælp af et ikke-genåndende kredsløb.

Statistisk analyse og fortolkning: Uparret t-analyse vil blive brugt til at sammenligne demografi mellem KOL-gruppen og kontrollerne. En lineær regressionsmodel med blandede effekter vil blive brugt til at evaluere ændringer i V̇A/Q̇ ulighed, specifikt variabiliteten i perfusion (log SDQ, primært resultat), med interventionen. Faste effekter vil være intervention (placebo vs. iNO), arbejdsbelastning (hvile, 30 % V̇O2peak, effektudgang ved nadir V̇E/V̇CO2), periode (dvs. randomiseringsrækkefølge) og tilfældige effekter vil repræsentere deltagere og interventionsrækkefølge. Sex vil også indgå i modellen samt interaktioner. Lignende modeller vil blive udviklet for hvert sekundært resultat (log SDV, deadspace ventilation, V̇E/V̇CO2). Hypoteser og andre aspekter (f.eks. overførselseffekt) vil blive vurderet ved at teste forskellige kontraster.