Srovnávací hladiny FK506 léku Advagraf jednou denně u pacientů z první země au bělochů s transplantací jater

ÚVOD Imunosupresivní režimy typicky zahrnují imunitní modulátor (např. azathioprin, mykofenolatemofetil nebo mykofenolát sodný), steroid a inhibitor kalcineurinu, buď cyklosporin nebo FK506. FK506 (C44H69NO12; viz obrázek 1), který je izolován z fermentačního bujónu Streptomyces tsukubaesis2,3 je 23členný makrolidový lakton.

Je vysoce účinný v prevenci rejekce u příjemců jater, ledvin, srdce, kostní dřeně, slinivky břišní, plic a tenkého střeva a při léčbě některých autoimunitních onemocnění4. Předchozí studie prokázaly, že existují etnické rozdíly mezi farmakokinetickými vlastnostmi FK506 podávaného perorálně5-7. Například Mancinelli et al uvedli, že afroameričtí (AA) pacienti po transplantaci vyžadují vyšší dávky FK506 (mg/kg) než Asiaté (Číňané nebo Japonci) a bělochy7. Kromě toho byla biologická dostupnost významně snížena (9,9 % oproti 19 %) a hladiny Cmax byly nižší u AA ve srovnání s bělochy. V podobné studii výzkumníci ve skupině DeKAF6 zdokumentovali klinické a recipientní genetické koreláty dávkově normalizovaných nejnižších hodnot FK506 během prvních 6 měsíců po transplantaci pomocí přizpůsobeného čipu jednonukleotidového polymorfismu s 2 722 variantami ve velkém, etnicky různorodém (144 AA a 551 non-AA) dospělé populace po transplantaci ledviny prostřednictvím sedmicentrového konsorcia. V jejich studii měly AA trvale nižší střední (mezikvartilní rozmezí) minima než non-AA, 6,2 (4,4-8,4). ng/ml oproti 8,3 (6,4–10,4) ng/ml (P<0,0001), i přes o 60 % vyšší denní dávky, 8 (5-10) mg vs 5 (4-7) mg (P<0,0001). Navíc střední koncentrace FK506 v 1. týdnu po transplantaci byla zvláště nízká u AA (2,1 [1,2–3,5] ng/ml) ve srovnání s non-AA (5,0 [3,1-8,2] ng/ml) (P<0,0001), navzdory podobným počátečním dávkám6.

Výše popsané rozdíly mohou vyplývat z rasových rozdílů ve střevní aktivitě CYP3A nebo Pglykoproteinu, protože nebyly pozorovány žádné etnické rozdíly ve farmakokinetice FK506 při intravenózním podání7.CYP3A5*1 je genotyp spojený s nízkými koncentracemi FK5066. Ačkoli je jeho účinek důležitý, neúplně vysvětluje variabilitu koncentrací FK506 a má relativně nízkou frekvenci minoritních alel u bělochů ve srovnání s AA8,11. Neadherence k imunosupresivní léčbě je dalším faktorem, který přispívá k variabilním minimálním hladinám a potenciálně nepříznivým výsledkům pro různé populace po transplantaci12. Advagraf je formulace FK506, u které bylo prokázáno, že snižuje riziko nonadherence díky tomu, že je podávána spíše jednou než dvakrát denně5. Odhaduje se, že v Kanadě žije 1,14 milionu domorodých obyvatel (většinou First Nations), z nichž více než 80 % žije v Ontariu, Britské Kolumbii, Albertě, Manitobě a Saskatchewanu. Vzhledem k vysoké prevalenci; virová hepatitida, nealkoholická steatohepatitida a autoimunitní chronické onemocnění jater, národy First Nations představují důležité a zvyšující se procento populace po transplantaci jater v zemi13. Klinická pozorování na pozadí hepatotoxicity acetaminofenu naznačují, že existují významné rozdíly v metabolismu léků mezi prvními národy a kavkazskou populací (osobní sdělení: G.Y. Minuk). Kromě toho je v této kohortě problémem dodržování léků14. Tato studie byla navržena tak, aby dokumentovala a porovnávala relativní biologickou dostupnost přípravku FK506 podávaného jednou denně (Advagraf) a profilů alel CYP3A u pacientů z First Nations a bělochů se stabilními transplantáty jater. CÍL Hlavním cílem této studie je zdokumentovat a porovnat orální farmakokinetiku takrolimu a profily alel CYP3A u prvních národů a bělochů se stabilními transplantáty jater. METODY

Pacienti:

Pacienti ve studii budou pocházet z kliniky po transplantaci jater ve Health Sciences Center ve Winnipegu v Manitobě. V současné době je na klinice 6. 18. prosince 2013 sledováno přibližně 175 pacientů, z nichž 10-15 % je etnického původu First Nations. Etnicita pacientů bude založena na sebeidentifikaci.

Kritéria pro zařazení:

• První národy nebo kavkazské subjekty ve věku 18 až 70 let.
• Minimálně 12 měsíců od transplantace.
• Žádná epizoda akutního odmítnutí během předchozích 3 měsíců.
• Žádný důkaz recidivy onemocnění jater před transplantací
• Stabilní dávka takrolimu během předchozích 3 měsíců.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s problémy s vstřebáváním nebo neschopní užívat perorální léky.
• Pacienti, kteří užívají steroidy
• Pacienti neschopní nebo ochotní poskytnout informovaný souhlas.

Proměnné před studií:

Funkce jater a ledvin, hladiny lipidů a glukózy a stanovení arteriálního krevního tlaku budou odvozeny z poslední návštěvy pacienta na klinikě. Jaterní funkce budou určeny výsledky jaterních enzymů (ALT, AST, AP a GGT) a sérového bilirubinu, albuminu a hodnot INR.

Renální funkce bude hodnocena pomocí hladin kreatininu v plazmě a pomocí odhadované rychlosti glomerulární filtrace (GFR) odvozené z rovnice Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) se šesti proměnnými. Pacienti budou definováni jako pacienti s renální dysfunkcí, pokud je MDRD pod 60 ml/min, ale nebudou vyloučeni ze studie.

Studovat design:

Půjde o otevřenou studii s jediným centrem prováděnou ve Health Sciences Center a University of Manitoba, Winnipeg, pod dohledem Dr. D. Peretz (transplantační hepatolog) a V. Perez-Alvarez (farmakolog jater). Po písemném informovaném souhlasu budou postupně zapsané subjekty z první země a bělochy (n=8/skupina) navštěvující Ambulanci pro transplantaci jater ve Health Sciences Center dostávat perorální kapsle FK506 (přeměna mg/mg, tj. 1 mg/d dvakrát denně formulace: Prograph = 1 mg/den formulace jednou denně: Advagraf) jako jedna denní dávka po dobu sedmi dnů, dokud není dosaženo ustáleného stavu. Protože bylo prokázáno, že jídlo potenciálně interferuje s absorpcí takrolimu, budou pacienti dvě hodiny před podáním léku NPO. Ráno 8. dne budou pacienti viděni ve Výzkumném centru Johna Buhlera, aby zahájili farmakokinetickou studii. Po zřízení žilního vstupu bude odebrán základní vzorek krve. Pacienti pak dostanou Advagraf (mezi 8:00 a 9:00) s 200 ml vody (T=0). Další vzorky krve budou odebrány v časech 1,5, 2, 4, 6 a 24 hodin. Vzorek T=24 hodin bude obsahovat dalších 30 ml pro následné testování alely CYP3A. Snídaně bude naplánována na 10:00 a standardní oběd ve 13:00.

Pacienti budou požádáni, aby se následující ráno vrátili pro poslední 24hodinový vzorek, po kterém budou propuštěni s instrukcemi, jak pokračovat v Prographu s předchozím dávkováním (dokud nebude zajištěno financování lékové formy jednou denně). Současně podávané léky nebudou během farmakokinetické studie měněny. Studie bude schválena a sledována výborem Research Ethics Board na University of Manitoba a bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací a jejími dodatky v souladu se zásadami správné klinické praxe. Všechny subjekty studie poskytnou podepsaný informovaný souhlas a budou mít možnost kdykoli ze studie odstoupit.