Bezpečnost, farmakodynamika, farmakokinetika a účinnost tomivosertibu v kombinaci s paklitaxelem u pokročilého karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu pacienta (PICF) získaný před jakýmkoli screeningovým postupem specifickým pro studii.
2. Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let v den udělení písemného informovaného souhlasu.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prsu, který je buď metastatický (stadium IV TNM klasifikace) nebo lokálně recidivující a není vhodný pro lokální kurativní léčbu.
4. Známé stavy ER, PgR a HER2 (poznámka: podtyp BC při vstupu do studie bude určen stavy v nejnovějším vzorku (vzorcích) testovaných na ER, PgR a HER2).
5. Důkaz o měřitelné nemoci (podle RECIST v.1.1) na základě zobrazovacích studií a/nebo fyzikálního vyšetření.
6. Pacient je podle názoru ošetřujícího lékaře kandidátem na týdenní paclitaxel jako paliativní léčbu lokálně recidivujícího a/nebo metastatického onemocnění nebo v současné době užívá paclitaxel (dosahující kontroly onemocnění či nikoli). Poznámka: Je povolen libovolný počet předchozích linií standardní péče nebo experimentálních terapií.
7. Alespoň jedna metastatická (nebo recidivující) léze, která je přístupná opakované biopsii a ochota a schopnost podstoupit dvě biopsie (při screeningu a přibližně 2 týdny po zahájení zkušební léčby).
8. Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
9. Očekávaná délka života ≥ 6 měsíců podle úsudku vyšetřovatele.

10. Přiměřená funkce orgánů během screeningu, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (kritérium musí být splněno bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze červených krvinek během posledních 2 týdnů)
    • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500 buněk/mm3
    • Počet krevních destiček ≥100 000 buněk/mm3
    • Celkový bilirubin ≤1,5 ​​× horní hranice normy (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu >1,5 × ULN
    • Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza ≤3 × ULN (≤5 × ULN pro pacienty s jaterními metastázami)
    • Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) > 60 ml/min (pokud je vypočtena, měla by být provedena pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)

11. Pro ženy ve fertilním věku (WoCBP) – musí splňovat všechna následující kritéria:

    • Netěhotná (negativní sérové ​​těhotenství do 14 dnů od zařazení) a
    • Nekojím a
    • Ochota používat protokolem doporučenou metodu antikoncepce (viz podrobnosti v protokolu) od zahájení léčby tomivosertibem do alespoň 30 dnů po poslední dávce zkušební léčby.

    Poznámka: Pacientka je považována za pacientku ve fertilním věku, pokud neprodělala hysterektomii, bilaterální tubární ligaci/okluzi nebo bilaterální ooforektomii, nemá lékařsky doložené ovariální selhání (s hladinami estradiolu a folikuly stimulujícího hormonu v séru v ústavním laboratorním postmenopauzálním rozmezí ), nebo je postmenopauzální. Postmenopauzální stav je definován jako 12 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny.

12. U sexuálně aktivních mužů, kteří mohou zplodit dítě – musí být ochotni zdržet se dárcovství spermatu a používat protokolem doporučenou metodu antikoncepce (podrobně uvedeno v protokolu), od zahájení léčby tomivosertibem do alespoň 74 dnů po poslední dávce zkušební léčba.
13. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, laboratorní testy specifikované protokolem, další zkušební postupy a omezení zkoušek. Poznámka: Je třeba vzít v úvahu psychologické, sociální, rodinné nebo geografické faktory, které by mohly bránit adekvátní účasti ve studii.

Kritéria vyloučení:

1. Současné důkazy neúplného zotavení z klinicky významných toxicit spojených s předchozí protinádorovou léčbou (léčbami), které by podle názoru zkoušejícího představovaly kontraindikaci experimentální léčby.
2. Předchozí systémová standardní nebo výzkumná protinádorová léčba během 3 týdnů před zařazením do studie a/nebo velký chirurgický výkon během 2 týdnů před zařazením.
3. Známé symptomatické mozkové metastázy vyžadující ≥10 mg/den prednisolonu (nebo jeho ekvivalentu). Pacienti s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu, zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před zahájením léčby tomivosertibem, splňují potřebu steroidů a jsou neurologicky stabilní.
4. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
5. Gastrointestinální onemocnění, které může interferovat s absorpcí léčiva nebo s interpretací gastrointestinálních nežádoucích příhod (např. operace bypassu žaludku nebo střeva, insuficience pankreatických enzymů, malabsorpční syndrom, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, chronické průjmové onemocnění, obstrukce střev).
6. Významné kardiovaskulární onemocnění včetně infarktu myokardu, arteriálního tromboembolismu nebo cerebrovaskulárního tromboembolismu během 8 týdnů před zahájením léčby tomivosertibem; nestabilní dysrytmie nebo jiné známé klinicky významné abnormality elektrokardiogramu; nestabilní angina pectoris; městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association; nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak ≥100 mmHg a/nebo systolický krevní tlak ≥180 mmHg); nebo anamnéza vrozeného syndromu prodlouženého QT intervalu.
7. Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem MNK1 a/nebo MNK2.
8. Použili silný inhibitor nebo induktor cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP1A2 během 7 dnů před randomizací nebo se očekává, že bude během studie vyžadovat použití silného inhibitoru nebo induktoru CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP1A2 účast.
9. Známá nebo suspektní přecitlivělost na zkoušené léky nebo pomocné látky obsažené ve zkoušených lécích.
10. Anamnéza jiné malignity kromě následujících: adekvátně léčený lokální bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže; in situ cervikální karcinom; adekvátně léčený, papilární, neinvazivní karcinom močového měchýře; jiná adekvátně léčená malignita v současné době v kompletní remisi po dobu ≥ 2 let.
11. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli jiného zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo návykové poruchy nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího zvýší rizika spojená s účastí ve studii nebo vyžadují léčbu, která bude narušovat průběh studie nebo interpretaci výsledků pokusů.
12. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět nebo kojit během své účasti ve studii.