Patologické faktory a faktory nukleární medicíny pro prognózu karcinomu plic (PANU)

Sekce 1: Název a přehled Název: Vztah mezi histopatologickými rysy, mutačním stavem, 18F-FDG PET/CT parametry radiomického zobrazování a také klinickým výsledkem u pacientů s dosud neléčeným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC).

Přehled: V současné době je mezi všemi nádory stále rychlejší výskyt karcinomu plic, který vykazuje nejvyšší míru nemocnosti. Podle typů nádorových buněk se rakovina plic dělí na dvě kategorie: malobuněčný karcinom plic (SCLC) a nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), do druhé kategorie patří spinocelulární karcinom, adenokacinom a velkobuněčný karcinom. Léčebné metody jsou různé podle stádií TNM, zahrnují především chirurgickou resekci, fokální terapii, radioterapii, chemoterapii i imunoterapii. Navzdory zlepšení ve vývoji léků a léčbě pacientů s NSCLC zůstává pětileté přežití nepřijatelně nízké, protože mnoho pacientů má pokročilá stadia při počáteční diagnóze, s rezistencí na terapii a se vzdálenými metastázami. Účinným způsobem, jak zlepšit nízkou míru přežití, je tedy zvýšit četnost diagnóz v časném stadiu, předpovědět, zda budou mít pacienti výhody z terapie, a určit pravděpodobnost vzdálených metastáz. Pozitronová emisní tomografie (PET)/počítačová tomografie (CT) hraje stále větší klinickou roli v léčbě mnoha pacientů s rakovinou, protože ukazuje další hodnotu při stanovení stadia nádoru, hodnocení odpovědi, prognóze a predikci odpovědi na léčbu.

V současné době byly klinické prediktivní výsledky analýz textury PET/CT zobrazení získány u široké škály malignit, jako jsou gliomy vysokého stupně, rakovina prsu, rakovina plic, metastatický kolorektální karcinom. Většina těchto studií prokázala významný vztah mezi daty texturního zobrazování PET/CT a klinickým výsledkem pacienta. Přesněji řečeno, řada studií NSCLC korelovala gen potápěče a řadu parametrů radiomického zobrazování PET/CT, aby bylo možné predikovat klinické výsledky pacientů s NSCLC.

Výsledky jsou však poněkud kontroverzní a neexistuje žádná standardizace týkající se výpočtu zobrazovacích parametrů PET/CT kromě standardizovaných hodnot vychytávání (SUV). Proto jsou nutné další studie.

Histopatologické biomarkery rakoviny plic:

Biomarkery rakoviny plic, jako jsou genové mutace, cirkulující nádorové buňky (CTC), mají zásadní vliv na predikci patologické diagnózy, výběr účinných terapeutických rozhodnutí a přesné hodnocení klinických výsledků. Prostřednictvím rozpoznání a využití těchto nových biomarkerů mohou výzkumníci vybrat optimální cílené protirakovinné terapie a vyvinout nové léky proti rakovině plic.

Genové biomarkery:

Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) je členem tyrozinkinázového receptoru z rodiny ERBB, který se nachází na krátkém raménku chromozomu 7 v pozici 125. Vazba extracelulárního ligandu spouští homodimerizaci nebo heterodimerizaci receptorů rodiny ErbB, fosforyluje aktivní místa v cytoplazmatické tyrosinkináze a aktivuje intracelulární dráhy PI3K/AKT/mTOR a RAS/RAF/MAPK. Signalizace EGFR je rozhodující pro vývoj a buněčnou homeostázu, proliferaci a růst. EGFR a jeho rodinní příslušníci se stali důležitými kandidáty pro vývoj cílených terapeutik kvůli míře exprese, 50 % u NSCLC, a vztahu mezi rychlostí exprese a špatnou prognózou.

Protoonkogen B-RAF, serin/threonin kinázový (BRAF) onkogen se nachází na dlouhém raménku chromozomu 7 na pozici 344. Je zapojen do signální dráhy RAS-RAF-MEK-ERK kódováním serin/threonin kinázy. Když je BRAF aktivován, podporuje buněčný růst, proliferaci a přežití. BRAF byl hlášen většinou u adenokarcinomu a současných nebo bývalých kuřáků. Bylo hlášeno, že u NSCLC je 1%-3% mutací BRAF a jeho role jako prognostického prediktoru.

Anaplastická lymfomová kináza (ALK) je tyrosinový receptorový člen superrodiny inzulínových receptorů, který se nachází na krátkém raménku chromozomu 2 na pozici 2310. A přeuspořádání genu ALK bylo popsáno v podskupině nádorů NSCLC nesoucích fúzi ALK a genu 4 (EML4) asociovaného s mikrotubuly ostnokožce. Chimérický protein s konstitutivní kinázovou aktivitou kódovanou uspořádáním podporuje maligní růst a proliferaci. Fúze EML4-ALK byla detekována u 3,7 % až 7 % NSCLC a hraje roli v predikci prognózy.

ROS proto-onkogen 1, receptorová tyrosinkináza (ROS1) je tyrosinkinázový receptor člen rodiny inzulínových receptorů a nachází se na dlouhém raménku chromozomu 6 na pozici 224. Zahrnuje signálové cesty včetně JAK-ATAT3N, RAS/MEK/ERK, PI3K/AKT a tak dále. Bylo hlášeno, že asi 1% až 2% NSCLC obsahují přeuspořádání ROS1. Vyskytuje se u mladých žen, nikdy nekuřaček s histologickým výsledkem adenokarcinomu. Hraje roli v předpovědi.

Nedávno vzbudil mnohem více pozornosti důležitý objev nazvaný „imunitní kontrolní body“, což znamená programovaná smrt 1 (PD-1) a programovaná smrt-ligand 1 receptor (PD-L1). PD-1, patřící do rodiny CD28, je klíčovým imunitním kontrolním receptorem exprimujícím se na povrchu aktivovaných T, B a NK buněk a hraje klíčovou roli v imunitním úniku nádoru. PD-L1 je upregulován u různých typů nádorů, včetně NSCLC. PD-L1 dodává negativní kostimulační signály a váže PD-1 ke snížení buněčných imunitních odpovědí indukcí apoptózy nebo vyčerpání T-buněk. Blokování dráhy PD-1/PD-L1 monoklonálními protilátkami je v současnosti považováno za nejslibnější přístup, který nabízí trvalou aktivitu a dlouhodobé výsledky přežití. Studie Zhang et al. ukázaly, že souvislost mezi expresí PD-L1 a prognózou je závislá na etnicitě. Ale role PD-L1 k predikci celkového přežití je ve studiích odlišná.

Parametry PET/CT Radiomics Imaging:

Mnoho onkologických zobrazovacích studií se zaměřovalo na kvantitativní hodnocení 18F-FDG PET a korelaci s klinickými výsledky. Existuje základní hypotéza, na které se parametry radiomického metabolismu glukózy opírají o existenci vztahu mezi extrahovanými metabolickými obrazovými daty a molekulárním fenotypem a/nebo genotypem nádoru. Radiomické parametry mohou v ideálním případě určovat prognózu pacienta a předpovídat klinické výsledky pacienta, přičemž jsou rozděleny do dvou typů parametrů: A) konvenční parametry PET/CT a B) texturní vlastnosti.

Konvenční PET/CT parametry zahrnují různé základní metabolické parametry a objemové parametry, jako jsou SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, MTV, TLG, které jsou víceméně rutinně získávány a mnohokrát používány ve zprávách klinických pacientů.

Texturní vlastnosti PET/CT představují pokročilejší metabolické parametry a v současné době se klinicky nepoužívají. Má se za to, že demonstrují, tj. prostorovou heterogenitu maligních nádorů včetně parametrů druhého řádu, vysokého řádu, jako jsou GLCM, GLRLM a GLSZM. Zdá se, že tyto pokročilé texturní vlastnosti PET/CT fungují lépe než konvenční parametry PET/CT používané pro vysvětlení zobrazování v klinické praxi. Dosud však neexistuje konsenzus ohledně optimálních metod segmentace nebo kvantitativních indexů k vyjádření metabolických charakteristik nádorové léze a toho, které texturní PET/CT vlastnosti lze použít pro klinické diagnostické účely. Proto je zapotřebí více standardizovaných studií k závěru o optimální metodě a umožnění použití těchto parametrů v klinické rutinní diagnostice u pacientů s rakovinou.

Část 2: Účel a metoda

Účel:

1. vybrat ty parametry radiomického zobrazování PET/CT, které jsou nejrobustnější a opakovatelné po vyhodnocení dvěma různými publikovanými výpočetními metodami a křížově ověřit pomocí dvou různých skupin pacientů (němečtí a čínští pacienti s NSCLC);
2. zhodnotit vztah mezi typem genových mutací, konvenčními a texturními PET/CT parametry a klinickými výsledky u pacientů s dosud neléčeným NSCLC;
3. zhodnotit vztah mezi CTC, konvenčními a texturními PET/CT parametry a klinickým výsledkem u pacientů s dosud neléčeným NSCLC.

Metoda: Výpočet parametrů PET/CT radiomického zobrazování: proveďte následné zpracování kvalitativně posouzených, rekonstruovaných, útlumem korigovaných 18F-FDG PET snímků a získejte konvenční 18F-FDG PET/CT parametry SUVMAX, SUVMEAN, SUVPEAK, TLG, MTV pomocí „MM Onkologie“ aplikace v rámci SIEMENS Syngo.via Software. Získejte texturní PET/CT funkce pomocí dvou různých dříve publikovaných softwarů, LIFEx a skriptu MATLAB, abyste extrahovali všechny texturní parametry. Poté porovnejte výsledky texturních parametrů získané pomocí dvou různých softwarů a vyberte, který z nich je nejrobustnější a nejopakovatelnější s ohledem na rozdílně získané metody. Určete, které texturní parametry vykazují stejné měnící se trendy, abyste odstranili nadbytečné.

Vyšetřovatelé budou spolupracovat se dvěma dobře známými odděleními (nukleární medicína a patologie) specializovanými na onkologii (Peking University Cancer Hospital), která budou sdílet anonymizovaná data pacientů u pacientů s NSCLC, aby se rozšířila velikost vzorku, aby bylo možné vzájemně ověřovat data a porovnávat podobnosti a rozdíly. mezi pacienty, pokud jde o různé rasy a různé regiony, stejně jako různé metody zobrazovací analýzy, aby byly hlavní výsledky spolehlivější. Po zřízení a validaci této dvoumístné platformy je plánem rozšířit analýzy zkoumající další solidní nádory, jako je maligní melanom atd.

Výzkumníci plánují extrahovat proteiny exprimované mutantními geny z CTC a analyzovat, které genové mutace jsou určeny. Stanovit korelaci mezi genetickými mutacemi identifikovanými v CTC a genovými mutacemi identifikovanými histopatologickou biopsií.

Část 3: výhoda a omezení Výhoda: pokud je známo, toto je první vícemístná studie zkoumající německý a čínský kolektiv pacientů s NSCLC pomocí stejného skenovacího protokolu na stejném PET/CT skeneru, zkoumající různé publikované softwarové programy pro extrakci a výpočet Texturní funkce 18F-FDG PET/CT, díky kterým jsou naše výsledky srozumitelnější a spolehlivější a nabízejí možnost křížové validace našich analýz.

Omezení: retrospektivní charakter studie, který nám nedovolí vyvodit žádné jednoznačné závěry ohledně výběru parametrů pro klinické rutinní účely.