AU2 u recidivující a neléčené CLL

Kritéria pro zařazení:

• Potvrzená diagnóza chronické lymfocytární leukémie (CLL) nebo malého lymfocytárního lymfomu (SLL) na základě kritérií Mezinárodního workshopu o CLL (iwCLL) 2018.1
• Účastníci musí mít indikaci k léčbě definovanou kritérii iwCLL 2018.1
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako lymfocytóza > 5 000 / μl, nebo hmatnou nebo CT měřitelnou lymfadenopatii ≥ 1,5 cm nebo postižení kostní dřeně ≥ 30 %.
• Pro zařazení do kohorty 1: Účastníci musí mít relabující nebo refrakterní onemocnění podle kritérií iwCLL 20181 a nesmí podstoupit více než 2 předchozí linie protinádorové terapie.
• Pro zápis do kohorty 2: Účastníci musí mít dříve neléčené onemocnění (tj.

nesmí podstoupit žádnou předchozí systémovou léčbu CLL nebo SLL).

• Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití umbralisibu, acalabrutinibu a ublituximabu u účastníků < 18 let a CLL je v této populaci extrémně vzácná, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, viz Příloha A).

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu (ULN) (pokud není způsobeno hemolýzou nebo Gilbertovou chorobou, u které je přijatelná ≤ 3 × ústavní horní hranice normy)
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN, NEBO
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 5 × ústavní ULN, pokud je hemolýza nebo dokumentované postižení jater
  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
  • Počet krevních destiček ≥ 50 000/mcL, pokud není onemocněním postižena kostní dřeň
  • PT-INR nebo aPTT ≤ 2 × institucionální ULN
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 750 mm3
  • Hemoglobin (Hgb) > 8 g/dl
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.
• Účinky umbralisibu, acalabrutinibu nebo ublituximabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že protirakovinné látky jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži a ženy léčení podle tohoto protokolu musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání umbralisibu, acalabrutinibu nebo ublituximabu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
• Účastníci musí být schopni podstoupit profylaktickou pneumonii proti pneumocystis jiroveci (PJP) a antivirovou terapii

Kritéria vyloučení:

• Účastníci s progresivním nebo refrakterním onemocněním, kteří užívali buď inhibitor BTK nebo inhibitor PI3K. Předchozí expozice buď inhibitoru BTK, inhibitoru PI3K nebo oběma je přijatelná, pokud nemoc účastníka neprogreduje během aktivní terapie látkou (látkami).
• Účastníci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok do 28 dnů od první dávky studovaného léku. Pokud účastník podstoupil větší chirurgický zákrok více než 28 dní před první dávkou studovaného léku, musí se adekvátně zotavit z jakékoli nežádoucí příhody a/nebo komplikací z intervence před první dávkou (podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího). Pro zařazení do kohorty 1: předchozí léčba inhibitorem BTK do 7 dnů nebo jakákoli jiná protirakovinná terapie (např. chemoterapie, imunoterapie, ozařování, biologická léčba nebo jakákoliv hodnocená látka) do 21 dnů od první dávky studovaného léku.
• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Historie předchozí alogenní transplantace kmenových buněk.
• Anamnéza autologní transplantace hematologických kmenových buněk do 6 měsíců od první dávky studovaného léku.
• Účastníci se známou Richterovou transformací nebo histologickou transformací z CLL na velkobuněčný lymfom.
• Účastníci se známým postižením CNS kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Účastníci bez známé anamnézy leukémie CNS nemusí podstoupit CT sken nebo lumbální punkci (LP), aby byli způsobilí ke zkoušce, pokud účastník není symptomatický podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího.
• Účastníci s nekontrolovanou autoimunitní hemolytickou anémií (AIHA) nebo idiopatickou trombocytopenickou purpurou (ITP).
• Účastníci s aktivním klinicky významným krvácením nebo krvácivou diatézou v anamnéze (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba).
• Účastníci vyžadující nebo užívající antikoagulancia warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (jiná antikoagulancia jsou povolena).
• Účastníci s anamnézou významného cerebrovaskulárního onemocnění/příhody během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku, včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení.
• Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně mimo jiné: nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo špatně kontrolovaného a klinicky významného aterosklerotického vaskulárního onemocnění (včetně pacientů, kteří vyžadovali angioplastiku, srdeční nebo vaskulární stentování během 6 měsíců před první dávkou studijní látky ), infarkt myokardu do 6 měsíců od screeningu, městnavé srdeční selhání nebo pacienti se srdečním onemocněním třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association. Poznámka: Účastníci s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní se mohou zapsat do studie. Současné užívání léků, o kterých je známo, že způsobují prodloužení QT intervalu nebo torsades de pointes, by mělo být používáno s opatrností a podle uvážení zkoušejícího.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s následujícími výjimkami: jedinci, kteří byli léčeni a jsou bez onemocnění minimálně 2 roky před zařazením do studie, nebo jedinci, kteří jsou ošetřujícím zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem pro recidivu onemocnění. Kromě toho jsou způsobilí jedinci s následujícími druhy rakoviny, pokud byly diagnostikovány a kurativním způsobem léčeny během posledních 2 let: bazální nebo spinocelulární karcinomy kůže a karcinomy prsu nebo děložního čípku in situ.

Karcinom prostaty při pozorování se stabilním PSA po dobu 6 měsíců je také způsobilý.

• Účastníci, kteří vyžadují pokračující imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů (je povolen prednison nebo ekvivalent ≤ 10 mg denně). Topické, inhalační a oftalmologické steroidy jsou povoleny.
• Účastníci s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida).
• Účastníci se syndromem dráždivého tračníku (IBS) s více než 3 řídkou stolicí denně na začátku.
• Účastníci s důkazy o probíhající systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekci, s výjimkou lokalizovaných plísňových infekcí kůže nebo nehtů. POZNÁMKA: Účastníci mohou dostávat profylaktické antivirové nebo antibakteriální terapie podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího. Vyžaduje se použití anti-pneumocystis a antivirová profylaxe.
• Účastníci se známou historií progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
• Účastníci s průkazem chronické aktivní hepatitidy B (HBV, nezahrnuje pacienty s předchozím očkováním proti hepatitidě B nebo pozitivní sérové ​​protilátky proti hepatitidě B), chronicky aktivní

Infekce hepatitidou C (HCV), aktivní cytomegalovirus (CMV) nebo známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV):

• Pokud je protilátka HBc pozitivní, musí být subjekt vyšetřen na přítomnost HBV DNA pomocí PCR (viz Příloha B). Subjekty s pozitivní HBc protilátkou a negativní HBV DNA pomocí PCR jsou způsobilé, ale vyžaduje se sériové monitorování HBV DNA pomocí PCR, viz část 5.4. Subjekty s pozitivní HBV DNA pomocí PCR nejsou způsobilé.
• Účastníci s pozitivním HBsAg mají být vyloučeni.
• Pokud je HCV protilátka pozitivní, musí být subjekt vyhodnocen na přítomnost HCV RNA pomocí PCR. Subjekty s pozitivní HCV protilátkou a negativní HCV RNA pomocí PCR jsou způsobilé. Subjekty s pozitivní HCV RNA pomocí PCR nejsou způsobilé.

• Pokud je subjekt pozitivní na CMV IgG nebo CMV IgM, musí být subjekt vyhodnocen na přítomnost CMV DNA pomocí PCR. Subjekty, které jsou CMV IgG nebo CMV IgM pozitivní, ale které jsou CMV DNA negativní pomocí PCR, jsou způsobilé, měla by být zvážena antivirová profylaxe podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího.

  • Anamnéza alergických reakcí připisovaných studovaným lékům včetně aktivního produktu nebo pomocných látek nebo sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako acalabrutinib, umbralisib nebo ublituximab, včetně účastníků s anamnézou anafylaxe (s výjimkou reakcí souvisejících s infuzí) ve spojení s předchozími anti- Správa CD20.
  • Účastníci vyžadující současnou léčbu jakýmikoli léky nebo látkami, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 v době zařazení do studie. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými přípravky a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
  • Účastníci vyžadující současnou léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol) v době zařazení do studie. Poznámka: Účastníci užívající inhibitory protonové pumpy, kteří přejdou na antagonisty H2-receptorů nebo antacida před první dávkou studijní medikace, jsou způsobilí.
  • Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
  • Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože acalabrutinib, umbralisib a ublituximab jsou protirakovinné látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky acalabrutinibem, umbralisibem nebo ublituximabem, musí být kojení přerušeno před zahájením studijní léčby. Negativní těhotenský test v séru je vyžadován u žen ve fertilním věku během 3 dnů před cyklem 1, dnem 1.