AU2 ved recidiverende og ubehandlet CLL

Inklusionskriterier:

• Bekræftet diagnose af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) eller lille lymfatisk lymfom (SLL) pr. International Workshop om CLL (iwCLL) 2018-kriterier.1
• Deltagerne skal have en indikation for behandling som defineret af iwCLL 2018 kriterier.1
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som lymfocytose > 5.000 / μL, eller palpabel eller CT-målbar lymfadenopati ≥ 1,5 cm, eller knoglemarvsinvolvering ≥ 30 %.
• For tilmelding til kohorte 1: Deltagerne skal have recidiverende eller refraktær sygdom i henhold til iwCLL 2018-kriterierne1 og må ikke have modtaget mere end 2 tidligere linjer med anti-cancerterapi.
• For tilmelding til kohorte 2: Deltagerne skal have tidligere ubehandlet sygdom (dvs.

må ikke have modtaget nogen tidligere systemisk behandling for CLL eller SLL).

• Alder ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​umbralisib, acalabrutinib og ublituximab hos deltagere < 18 år, og CLL er ekstremt sjælden i denne population, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, se appendiks A).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN) (medmindre det skyldes hæmolyse eller Gilberts sygdom, hvor ≤ 3 × institutionel ULN er acceptabelt)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN, ELLER
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 5 × institutionel ULN, hvis der er hæmolyse eller dokumenteret sygdomsinvolvering i leveren
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min (som beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen)
  • Trombocyttal ≥ 50.000/mcL, medmindre der er knoglemarvsinvolvering med sygdom
  • PT-INR eller aPTT ≤ 2 × institutionel ULN
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 750 mm3
  • Hæmoglobin (Hgb) > 8 g/dL
• Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.
• Virkningerne af umbralisib, acalabrutinib eller ublituximab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi anti-kræftmidler er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd og kvinder, der behandles i henhold til denne protokol, skal acceptere at bruge højeffektiv prævention før undersøgelsen, så længe studiedeltagelsen varer, og 4 måneder efter afsluttet administration af umbralisib, acalabrutinib eller ublituximab.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Evne til at sluge og beholde oral medicin.
• Deltagerne skal kunne modtage profylaktisk anti-pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP) og antiviral behandling

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med progressiv eller refraktær sygdom, mens de modtager enten en BTK-hæmmer eller PI3K-hæmmer. Forudgående eksponering for enten en BTK-hæmmer, PI3K-hæmmer eller begge dele er acceptabel, så længe deltagerens sygdom ikke udviklede sig under aktiv behandling med midlet/midlerne.
• Deltagere, der har gennemgået et større kirurgisk indgreb inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en deltager fik foretaget en større operation mere end 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra enhver uønsket hændelse og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis (som vurderet af den behandlende investigator). For tilmelding til kohorte 1: modtagelse af tidligere BTK-hæmmerbehandling inden for 7 dage eller enhver anden anti-cancerterapi (f.eks. kemoterapi, immunterapi, stråling, biologisk terapi eller ethvert forsøgsmiddel) inden for 21 dage efter den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Historie om tidligere allogen stamcelletransplantation.
• Anamnese med autolog hæmatologisk stamcelletransplantation inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltagere med kendt Richters transformation, eller histologisk transformation fra CLL til storcellet lymfom.
• Deltagere med kendt CNS-involvering på grund af deres dårlige prognose og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Deltagere uden kendt historie med CNS-leukæmi er ikke forpligtet til at gennemgå CT-scanning eller lumbalpunktur (LP) for at være berettiget til forsøg, medmindre deltageren er symptomatisk som vurderet af den behandlende investigator.
• Deltagere med ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP).
• Deltagere med aktiv klinisk signifikant blødning eller anamnese med blødende diatese (f. hæmofili eller von Willebrands sygdom).
• Deltagere, der har behov for eller modtager antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (andre antikoagulantia er tilladt).
• Deltagere med en anamnese med betydelig cerebrovaskulær sygdom/hændelse inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, inklusive slagtilfælde eller intrakraniel blødning.
• Deltagere med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller dårligt kontrolleret og klinisk signifikant aterosklerotisk vaskulær sygdom (inklusive patienter, der krævede angioplastik, hjerte- eller vaskulær stenting inden for 6 måneder før den første dosis af studiemiddel ), myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, kongestiv hjertesvigt eller patienter med klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification. Bemærk: Deltagere med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren har tilladelse til at tilmelde sig undersøgelsen. Samtidig brug af medicin, der vides at forårsage QT-forlængelse eller torsades de pointes, bør anvendes med forsigtighed og efter investigors skøn.
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke berettigede med følgende undtagelser: personer, der er blevet behandlet og er sygdomsfrie i mindst 2 år før tilmelding til studiet, eller personer, der af den behandlende investigator vurderes at have lav risiko for tilbagefald af sygdommen. Derudover er personer med følgende kræftformer berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 2 år: basal- eller pladecellecarcinomer i huden og bryst- eller cervikale carcinomer in situ.

Prostatacancer ved observation, med stabil PSA i 6 måneder, er også berettiget.

• Deltagere, der har behov for igangværende immunsuppressiv behandling, inklusive systemiske kortikosteroider (prednison eller tilsvarende ≤ 10 mg dagligt er tilladt). Aktuelle, inhalerede og oftalmologiske steroider er tilladt.
• Deltagere med en historie med inflammatorisk tarmsygdom (f. Crohns sygdom eller colitis ulcerosa).
• Deltagere med irritabel tyktarm (IBS) med mere end 3 løs afføring om dagen ved baseline.
• Deltagere med tegn på igangværende systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion, undtagen lokaliserede svampeinfektioner i huden eller neglene. BEMÆRK: Deltagerne kan modtage profylaktiske antivirale eller antibakterielle terapier efter den behandlende efterforskers skøn. Brug af anti-pneumocystis og antiviral profylakse er påkrævet.
• Deltagere med en kendt historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
• Deltagere med tegn på kronisk aktiv hepatitis B (HBV, ikke inklusive patienter med tidligere hepatitis B-vaccination eller positivt hepatitis B-antistof i serum), kronisk aktiv

Hepatitis C-infektion (HCV), aktiv cytomegalovirus (CMV) eller kendt historie med humant immundefektvirus (HIV):

• Hvis HBc-antistof er positivt, skal forsøgspersonen vurderes for tilstedeværelsen af ​​HBV-DNA ved PCR (se appendiks B). Personer med positivt HBc-antistof og negativt HBV-DNA ved PCR er kvalificerede, men seriel monitorering af HBV-DNA ved PCR er påkrævet, se afsnit 5.4. Forsøgspersoner med positivt HBV-DNA ved PCR er ikke kvalificerede.
• Deltagere med positivt HBsAg skal udelukkes.
• Hvis HCV-antistof er positivt, skal forsøgspersonen vurderes for tilstedeværelsen af ​​HCV-RNA ved PCR. Forsøgspersoner med positivt HCV-antistof og negativt HCV-RNA ved PCR er kvalificerede. Forsøgspersoner med positivt HCV-RNA ved PCR er ikke kvalificerede.

• Hvis forsøgspersonen er CMV IgG- eller CMV IgM-positiv, skal forsøgspersonen vurderes for tilstedeværelsen af ​​CMV-DNA ved PCR. Forsøgspersoner, der er CMV IgG- eller CMV IgM-positive, men som er CMV-DNA-negative ved PCR, er kvalificerede, antiviral profylakse bør overvejes efter den behandlende investigators skøn.

  • Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives undersøgelseslægemidler, inklusive aktivt produkt eller hjælpestoffer, eller forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som acalabrutinib, umbralisib eller ublituximab, herunder deltagere med en historie med anafylaksi (eksklusive infusionsrelaterede reaktioner) i forbindelse med tidligere anti- CD20 administration.
  • Deltagere, der har behov for samtidig behandling med medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 på tidspunktet for studieindskrivningen. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
  • Deltagere, der har behov for samtidig behandling med protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol) på tidspunktet for studieindskrivningen. Bemærk: Deltagere, der modtager protonpumpehæmmere, og som skifter til H2-receptorantagonister eller antacida før den første dosis af undersøgelsesmedicin er kvalificerede.
  • Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
  • Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi acalabrutinib, umbralisib og ublituximab er anti-cancermidler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med acalabrutinib, umbralisib eller ublituximab, skal amning afbrydes før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. En negativ serumgraviditetstest er påkrævet for kvinder i den fødedygtige alder inden for 3 dage før cyklus 1 dag 1.