Zkřížená studie přijatelnosti hodnotící DPP kapsle pro HIV a prevenci těhotenství (952)

Provedeme randomizovanou, otevřenou, paralelní skupinu, 2cestnou zkříženou studii mezi přibližně 30 dívkami a mladými ženami (AGYW) ve věku 16-24 let, abychom porovnali dodržování, preference, přijatelnost a bezpečnost jedné pilulky s duální prevencí ( DPP) obsahující přípravek Truvada a generické COC, Zinnia F (režim A) oproti přípravku Truvada a Zinnia F užívaných samostatně (režim B). Všichni účastníci již musí užívat COC alespoň 3 měsíce před screeningem a musí plánovat, že budou pokračovat v jejich užívání po dobu alespoň jednoho roku. Zařazujeme ženy, které již užívají COC, protože se domníváme, že mají největší zájem o každodenní orální MPT. Dále bychom chtěli účastníkům, kteří jsou již na COC zvyklí, aby měli jasnější představu o tom, jak se PrEP – ať už samostatně nebo v DPP – cítí.

Před zahájením studie Population Council obstarala a kvalifikovala všechny studijní léky potřebné pro zkříženou studii, včetně: hromadných pilulek (Truvada a Zinnia F) pro zapouzdření, balení COC pilulek a lahviček Truvady. Pod vedením klinických a regulačních skupin Rady společnost PCI Pharma (Rockford, IL, USA) nadměrně zapouzdřila Truvadu a Zinnia F podle správné výrobní praxe. Nadměrně zapouzdřené pilulky pak byly zabaleny v blistrech, sáčky a připraveny pro distribuci účastníkům.

Režim DPP (A) se skládá ze sady obsahující 4 sáčky s 28denní zásobou překapslených pilulek; 21 růžových a bílých tobolek bude obsahovat přípravek Truvada zapouzdřený společně s COC; zbylých 7 tobolek, což odpovídá 7 dnům s placebem v balení COC pilulek, bude bílých a bude obsahovat pouze přípravek Truvada. Poradenská příručka pro poskytovatele bude zdůrazňovat skutečnost, že na rozdíl od balení COC pilulek, kde 7 pilulek je placebo, všechny pilulky v režimu obsahují přípravek Truvada, takže bude důležité je užívat po celých 28 dní. Pro režim B účastníci obdrží 28denní blistrové balení Zinnia F, jak je v současné době na trhu, s 21 aktivními pilulkami a 7 tabletami s placebem. Truvada se bude vydávat v lahvičkách po 30 pilulkách, jak je v současné době na trhu. Účastníci budou instruováni, aby užívali jednu tabletu Truvady a jednu tabletu COC denně po dobu 28 dnů.

Po poskytnutí písemného informovaného souhlasu (nebo souhlasu se souhlasem rodičů u neemancipovaných 16-17letých dívek) budou ženy podrobeny screeningu způsobilosti. Účastníci mohou být zapsáni, pokud jsou sexuálně aktivní (definováno jako penilní-vaginální sex s mužem ≤ 3 měsíce před screeningem), v současné době užívají COC, která byla zahájena ≥ 3 měsíce před screeningem, HIV negativní (na základě HIV rapid testu při screeningu), nejsou těhotné (na základě testu hCG moči při screeningu), nemají žádné kontraindikace pro PrEP nebo COC a jsou v dobrém zdravotním stavu na základě anamnézy a vitálních funkcí. Screening PrEP se bude řídit standardem péče v Zimbabwe, který doporučuje testování na hepatitidu B, hepatitidu C, kompletní krevní obraz (CBC), hladiny kreatininu v krvi, těhotenství a STI. Ženy s pozitivním těhotenským testem nebo HIV budou odeslány podle místního standardu péče. Účastníci s pozitivním testem na vyléčitelné STI budou ošetřeni a zapsáni. Účastníci, kteří jsou způsobilí, budou naplánováni na návštěvu v den 0 jejich menstruačního cyklu.

Při zařazení do studie budou ženy náhodně rozděleny do jedné ze dvou sekvencí dvou režimů, přičemž všechny ženy budou do konce zkřížené studie používat oba režimy. Biostatista studie Population Council vytvořil schéma randomizace pomocí softwaru Statistical Analysis Software (SAS/STAT) verze 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, Severní Karolína) s alokací 1:1 pomocí permutovaných velikostí bloků. 15 účastníků bude přiřazeno k sekvenci 1: tobolky DPP (režim A) v období 1 a dvě samostatné tablety (režim B) v období 2 a 15 účastníků bude přiřazeno k sekvenci 2: režim B v období 1 a režim A období 2. Randomizace bude v blocích po 10, s 5 účastníky přiřazenými ke každé sekvenci v každém ze 3 bloků. Účastníci budou používat každý režim pro 3 28denní menstruační cykly a poté přejdou na druhý režim při své křížové návštěvě.

Účastníci se zúčastní celkem až 8 návštěv kliniky včetně screeningu, registrace a měsíčních následných návštěv po dobu až 7 měsíců. Mezi jednotlivými režimy není vyžadováno žádné vymývací období. Při návštěvě 1, před zahájením užívání produktu, budou účastníci požádáni, aby dokončili základní behaviorální rozhovor a budou dotázáni, jaký režim si myslí, že by preferovali. Při všech ostatních návštěvách účastníci absolvují behaviorální rozhovory (přibližně 30 minut) o dodržování a přijatelnosti. Všechny behaviorální rozhovory budou vedeny pomocí počítačem asistovaného seberozhovoru (CASI), u kterého bylo prokázáno, že vyvolává pravdivější zprávy než osobní rozhovory. Na konci období přechodu účastníci dokončí svůj závěrečný pohovor CASI, ve kterém budou požádáni, aby 1) uvedli, jak preferují DPP nebo 2 samostatné pilulky; 2) kvalifikovat sílu svých preferencí na stupnici 1-10; Všichni účastníci, kteří dokončí studii, a každý, kdo předčasně odstoupí, bude požádán, aby se zúčastnil hloubkového rozhovoru, aby se prozkoumaly kvalitativně důvody pro pokračování a přerušení, stejně jako vliv partnerů, rodiny, podpůrných struktur, vedlejší účinky, interakce mezi poskytovateli a další faktory týkající se výběru a dodržování cMPT.

Při všech následných návštěvách budou ženy testovány na HIV a těhotenství, budou hlásit nežádoucí příhody (AE) a v případě potřeby podstoupí klinické vyšetření a odpoví na strukturovaný dotazník prostřednictvím počítačem podporovaného seberozhovoru (CASI) s otázkami o přijatelnosti, preference a dodržování. Na konci období přechodu budou ženy požádány, aby uvedly, jaký režim preferují. Časové rozlišení se odhaduje na přibližně 6 měsíců od zápisu prvního účastníka do dokončení studie poslednímu účastníkovi. Posoudíme a porovnáme přijatelnost a dodržování PrEP podle režimu a celkově a budeme zkoumat, zda jsou specifické socio-ekologické faktory (např. individuální, partnerská, rodinná a klinická úroveň) spojeny s dodržováním a přijatelností. Prozkoumáme také facilitátory a překážky, které lze použít, a to provedením hloubkových rozhovorů s podskupinou ochotných účastnic, které studii dokončí, a všemi ženami, které předčasně odstoupí. Kromě toho, protože předpokládáme, že lidé jsou náchylní posuzovat konkrétní režim nebo technologii na základě počátečních dojmů, po použití každého režimu posoudíme, zda preference před použitím jsou spojeny se skutečnými zkušenostmi a preferencemi.

Při každé návštěvě budou ženy testovány na těhotenství a HIV a poskytnou vzorek krve pro DBS k posouzení hladin léku / dodržování PrEP. Během studie budou zaznamenány nežádoucí účinky, ačkoli se neočekávají žádné farmakokinetické interakce, protože mezi inhibitory reverzní transkriptázy tenofovirem a emtricitabinem a antikoncepčními hormony levonorgestrelem a ethinylestradiolem nejsou žádné lékové interakce. Kromě toho jsou profily vedlejších účinků obou produktů podobné; nejčastěji hlášenými vedlejšími účinky přípravku Truvada® i COC jsou bolest hlavy a nevolnost. Vzhledem k tomu, že přijímáme ženy, které již užívají COC, budou účastnice již na vedlejší účinky COC zvyklé. Účastníci budou vyzváni, aby kontaktovali nebo navštívili kliniku s dotazy nebo obavami mezi návštěvami.

Při screeningu bude provedeno rychlé testování HIV v souladu s místními směrnicemi. Těhotenství bude testováno na základě hladiny hCG v moči. DBS shromážděná od zapsaných účastníků bude odeslána na Univerzitu v Kapském Městě, kde budou měřeny hladiny léku tenofovir-disoproxil fumarát (TDF) za účelem vyhodnocení dodržování na základě očekávaných hladin pro každodenní použití.

Kvantitativní a kvalitativní behaviorální nástroje sběru se budou držet našeho teoretického rámce pro hodnocení přijatelnosti, s otázkami upravenými z předchozích studií prevence HIV, podle potřeby. Pokyny pro hloubkové rozhovory budou vytvořeny z nástrojů používaných v předchozích úvodních studiích PrEP a budou přizpůsobeny pro tuto studii.

Kvantitativní data z behaviorálních rozhovorů CASI budou uložena na webu ve formátu .csv (hodnota oddělená čárkami) a sdílená s Population Council týdně prostřednictvím zašifrovaných souborů zip. Klinická data shromážděná od účastníků, včetně demografických údajů o pozadí; lékařská a těhotenská anamnéza; Známky života; souběžné léky; AE; data zápisu a ukončení; a záznamy o vrácených nepoužitých pilulkách budou vloženy do systému elektronických dat REDCap. Data z rozhovorů CASI, eCRF a analýzy DBS budou formátována do datových sad SAS pro analýzu. Popisné statistiky (frekvence, průměr, směrodatná odchylka, rozsah) budou použity ke shrnutí shromážděných dat a k charakterizaci rozdílů mezi účastníky přiřazenými ke každé sekvenci. Modelování bude použito k posouzení dopadu základních charakteristik na adherenci, preferenci a přijatelnost.

PC provedlo iniciaci místa a školení pro křížovou studii ve spolupráci s UZ-CTRC, která má rozsáhlé zkušenosti s prováděním kvalitativních a kvantitativních výzkumných studií prevence HIV. Populační rada a koordinátor lokality pořádají týdenní telekonference a celé týmy se scházejí každý měsíc během sběru dat, aby prodiskutovaly a vyřešily případné problémy, jakmile nastanou. Pracovník klinického výzkumu PC bude během sběru dat provádět pravidelné monitorovací cesty, aby byla zajištěna bezpečnost účastníků a dodržování protokolu. Počítačový tým také přezkoumá data shromážděná na týdenní bázi.