Uno studio di accettabilità crossover che valuta una capsula DPP per l'HIV e la prevenzione della gravidanza (952)

Condurremo uno studio crossover a 2 vie randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli tra circa 30 ragazze e giovani donne (AGYW) di età compresa tra 16 e 24 anni per confrontare l'aderenza, la preferenza, l'accettabilità e la sicurezza di una singola pillola a doppia prevenzione ( DPP) contenente Truvada e il generico COC, Zinnia F (regime A), rispetto a Truvada e Zinnia F presi separatamente (regime B). Tutti i partecipanti devono già utilizzare i COC da almeno 3 mesi prima dello screening e devono pianificare di continuare a utilizzarli per almeno un anno. Stiamo arruolando donne che stanno già utilizzando COC perché riteniamo che siano molto probabilmente interessate a un MPT orale quotidiano. Inoltre, vorremmo che i partecipanti che sono già abituati ai COC possano avere un'idea più chiara di come si sentono la PrEP, se presa separatamente o nel DPP.

Prima dell'inizio dello studio, il Population Council ha procurato e qualificato tutti i farmaci in studio richiesti per lo studio crossover, tra cui: pillole sfuse (Truvada e Zinnia F) per l'incapsulamento, confezioni di pillole COC e flaconi di Truvada. Sotto la guida dei gruppi clinici e normativi del Consiglio, PCI Pharma (Rockford, IL, USA) ha sovraincapsulato Truvada e Zinnia F secondo le buone pratiche di fabbricazione. Le pillole sovraincapsulate sono state quindi confezionate in blister, imbustate e preparate per la distribuzione ai partecipanti.

Il regime DPP (A) consiste in un kit contenente 4 buste con una fornitura di 28 giorni di pillole sovraincapsulate; 21 capsule rosa e bianche conterranno Truvada sovraincapsulato insieme a un COC; le altre 7 capsule, corrispondenti ai 7 giorni di placebo in una confezione di pillole COC, saranno bianche e conterranno solo Truvada. Il manuale di consulenza del fornitore sottolineerà il fatto che, a differenza di una confezione di pillole COC in cui 7 pillole sono placebo, tutte le pillole del regime contengono Truvada, quindi sarà importante prenderle per tutti i 28 giorni. Per il regime B, i partecipanti riceveranno un blister di 28 giorni di Zinnia F, come è attualmente commercializzato, con 21 pillole attive e 7 pillole placebo. Truvada sarà distribuito in flaconi da 30 pillole, come è attualmente commercializzato. Ai partecipanti verrà chiesto di assumere una compressa di Truvada e una tabella di COC al giorno per 28 giorni.

Dopo aver fornito il consenso informato scritto (o il consenso, con il consenso dei genitori, per le ragazze di 16-17 anni non emancipate), le donne saranno sottoposte a screening per l'idoneità. I partecipanti possono essere arruolati se sono sessualmente attivi (definiti come aver avuto rapporti sessuali pene-vaginali con un maschio ≤3 mesi prima dello screening), attualmente utilizzano un COC che è stato avviato ≥3 mesi prima dello screening, HIV-negativi (basati su HIV rapido test allo screening), non gravide (in base al test delle urine hCG allo screening), non hanno controindicazioni per PrEP o COC e sono in buona salute in base all'anamnesi e ai segni vitali. Lo screening PrEP seguirà lo standard di cura in Zimbabwe, che raccomanda test per epatite B, epatite C, emocromo completo (CBC), livelli di creatinina nel sangue, gravidanza e malattie sessualmente trasmissibili. Le donne che risultano positive alla gravidanza o all'HIV saranno indirizzate secondo lo standard di cura locale. I partecipanti che risultano positivi per una STI curabile saranno trattati e iscritti. Le partecipanti idonee saranno programmate per una visita di iscrizione il giorno 0 del loro ciclo mestruale.

Al momento dell'arruolamento, le donne verranno assegnate in modo casuale a una delle due sequenze dei due regimi, con tutte le donne che utilizzeranno entrambi i regimi entro la fine dello studio crossover. Il biostatistico dello studio Population Council ha creato lo schema di randomizzazione utilizzando Statistical Analysis Software (SAS/STAT) versione 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina) con un'allocazione 1:1 utilizzando dimensioni di blocco permutate. 15 partecipanti saranno assegnati alla sequenza 1: capsule DPP (regime A) nel periodo 1 e due compresse separate (regime B) nel periodo 2, e 15 partecipanti saranno assegnati alla sequenza 2: regime B nel periodo 1 e regime A nel periodo 2. La randomizzazione avverrà in blocchi di 10, con 5 partecipanti assegnati a ciascuna sequenza in ciascuno dei 3 blocchi. I partecipanti useranno ogni regime per 3 cicli mestruali di 28 giorni e poi passeranno al secondo regime alla loro visita crossover.

I partecipanti parteciperanno a un totale di un massimo di 8 visite cliniche tra cui screening, iscrizione e visite mensili di follow-up per un massimo di 7 mesi. Non è richiesto alcun periodo di wash-out tra i regimi. Alla Visita 1, prima di iniziare l'uso del prodotto, ai partecipanti verrà chiesto di completare un colloquio comportamentale di base e verrà chiesto quale regime preferiscono. In tutte le altre visite, i partecipanti completeranno interviste comportamentali (circa 30 minuti) sull'aderenza e l'accettabilità. Tutte le interviste comportamentali saranno condotte utilizzando l'autointervista assistita da computer (CASI), che ha dimostrato di suscitare rapporti più veritieri rispetto all'intervista faccia a faccia. Al termine del periodo di Crossover, i partecipanti completeranno il loro colloquio CASI finale, in cui verrà chiesto loro di 1) indicare la loro preferenza per il DPP o 2 pillole separate; 2) qualificare la forza della loro preferenza su una scala da 1 a 10; A tutti i partecipanti che completano lo studio e a chiunque si ritiri anticipatamente verrà chiesto di prendere parte a un colloquio approfondito per esplorare qualitativamente le ragioni della continuazione e dell'interruzione, nonché l'influenza dei partner, della famiglia, delle strutture di supporto, degli effetti collaterali, interazioni del provider e altri fattori sulla scelta e l'adesione al cMPT.

A tutte le visite di follow-up, le donne saranno testate per l'HIV e la gravidanza, riferiranno eventi avversi (AE) e avranno un esame clinico, se necessario, e risponderanno a un questionario strutturato tramite autointervista assistita da computer (CASI) con domande sull'accettabilità, preferenza e adesione. Alla fine del periodo di Crossover, alle donne verrà chiesto di indicare quale regime preferiscono. Si stima che l'accantonamento richieda circa 6 mesi dall'iscrizione del primo partecipante all'ultimo partecipante che completa lo studio. Valuteremo e confronteremo l'accettabilità e l'aderenza alla PrEP per regime e in generale, e indagheremo se specifici fattori socio-ecologici (ad esempio, livello individuale, di partner, familiare e clinico) sono associati all'aderenza e all'accettabilità. Esploreremo anche i facilitatori e le barriere da utilizzare conducendo interviste approfondite con un sottogruppo di partecipanti disponibili che completano lo studio e tutte le donne che si ritirano presto. Inoltre, poiché presumiamo che le persone siano predisposte a giudicare un regime o una tecnologia specifici sulla base delle impressioni iniziali, valuteremo se le preferenze pre-uso sono associate a esperienze e preferenze reali dopo aver utilizzato ciascun regime.

Ad ogni visita, le donne saranno testate per la gravidanza e l'HIV e forniranno un campione di sangue per la DBS per valutare i livelli del farmaco/l'aderenza alla PrEP. Gli eventi avversi saranno registrati durante lo studio, sebbene non siano previste interazioni farmacocinetiche perché non ci sono interazioni farmacologiche tra gli inibitori della trascrittasi inversa tenofovir ed emtricitabina e gli ormoni contraccettivi levonorgestrel ed etinilestradiolo. Inoltre, i profili degli effetti collaterali dei due prodotti sono simili; gli effetti collaterali più comunemente riportati sia per Truvada® che per i COC sono mal di testa e nausea. Dal momento che stiamo reclutando donne che stanno già usando i COC, i partecipanti saranno già abituati agli effetti collaterali dei COC. I partecipanti saranno incoraggiati a contattare o visitare la clinica con domande o dubbi tra una visita e l'altra.

Durante lo screening verrà eseguito un test rapido per l'HIV, in conformità con le linee guida locali. La gravidanza sarà testata in base ai livelli di hCG nelle urine. La DBS raccolta dai partecipanti iscritti verrà inviata all'Università di Città del Capo, dove verranno misurati i livelli del farmaco tenofovir disoproxil fumarato (TDF) per valutare l'aderenza sulla base dei livelli previsti per l'uso quotidiano.

Gli strumenti di raccolta comportamentale quantitativi e qualitativi aderiranno al nostro quadro teorico per valutare l'accettabilità, con domande adattate da precedenti studi sulla prevenzione dell'HIV, se del caso. Le guide per interviste approfondite saranno sviluppate da strumenti utilizzati in precedenti studi introduttivi alla PrEP e adattate per questo studio.

I dati quantitativi delle interviste comportamentali CASI saranno salvati nel sito in formato .csv (valori separati da virgole) e condivisi settimanalmente con il Population Council tramite file zip crittografati. Dati clinici raccolti dai partecipanti, inclusi i dati demografici di base; anamnesi medica e di gravidanza; segni vitali; farmaci concomitanti; eventi avversi; date di iscrizione e cessazione; e le registrazioni delle pillole inutilizzate restituite verranno inserite in REDCap, un sistema di dati elettronico. I dati delle interviste CASI, delle eCRF e dell'analisi DBS saranno formattati in set di dati SAS per l'analisi. Le statistiche descrittive (frequenze, media, deviazione standard, range) saranno utilizzate per riassumere i dati raccolti e per caratterizzare le differenze nei partecipanti assegnati a ciascuna sequenza. La modellazione sarà utilizzata per valutare l'impatto delle caratteristiche di base sull'aderenza, la preferenza e l'accettabilità.

PC ha condotto l'avvio del sito e la formazione per lo studio crossover in collaborazione con UZ-CTRC, che ha una vasta esperienza nell'implementazione di studi di ricerca qualitativi e quantitativi sulla prevenzione dell'HIV. Il Population Council e il coordinatore del sito tengono teleconferenze settimanali e le squadre al completo si incontrano mensilmente durante la raccolta dei dati per discutere e risolvere eventuali problemi man mano che si verificano. L'associato alla ricerca clinica del PC effettuerà viaggi di monitoraggio periodici durante la raccolta dei dati per garantire la sicurezza dei partecipanti e l'aderenza al protocollo. Il team del PC esaminerà anche i dati raccolti su base settimanale.