Intratumorální injekce LTX-315 v kombinaci s pembrolizumabem u pokročilého melanomu (ATLAS-IT-05)

Diagnóza a hlavní kritéria pro zařazení a vyloučení:

Níže jsou uvedena hlavní KRITÉRIA PRO ZAČLENĚNÍ:

1. Nechte si histologicky potvrdit 1 z následujících:

   Pacienti se stádiem III, B, C, D nebo stádiem IVm1a, mlb (bez jaterních met), neresekovatelným metastatickým melanomem, kteří dostali schválenou léčbu anti-PD/PD-L1 a progredovali po předchozí anti-PD-1 nebo anti - terapie PD-L1, samostatně nebo v kombinaci se systémovou terapií.

   U pacientů, kteří odmítli předchozí standardní léčbu jinou než anti-PD-1/PDL-1 terapii, jak je indikováno pro jejich konkrétní typ nádoru, musí být důvod pacienta pro odmítnutí standardní léčby pro jejich onemocnění jasně zdokumentován v elektronické studii formulář případové zprávy (eCRF) před účastí ve studii.

   Všichni pacienti musí dostávat anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 navíc ke splnění příslušných kritérií níže (anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nemusí být nejnovější linií terapie). Pacienti s melanomem s mutací BRAF, kteří jsou způsobilí a vhodní pro léčbu inhibitory BRAF, by měli před zařazením do této studie podstoupit specifickou léčbu inhibitory BRAF a musí léčbu dokončit alespoň 3 týdny před zahájením léčby a nesmí mít žádné známky rychle progredujícího onemocnění. Do studie jsou vhodní i pacienti, kteří odmítli léčbu inhibitorem BRAF.

   Pacienti by měli mít radiologicky progresivní onemocnění po poslední linii systémové terapie (ne více než 3 předchozí linie). Anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nemusí být nejnovější linií terapie.

2. Onemocnění, které není vhodné pro další radioterapii nebo operaci pro léčbu rakoviny.
3. Mít alespoň 1 povrchovou neviscerální nádorovou lézi dostupnou pro injekci kožní, subkutánní nebo intramuskulární cestou. Všimněte si, že lymfatické uzliny s metastatickým onemocněním mohou být vybrány pro injekci, pokud jsou povrchové, ale ne, pokud jsou hluboko usazené; viscerální léze nesmí být vybrány pro injekci. Léze se nesmí nacházet v blízkosti dýchacích cest, což je podle názoru zkoušejícího dostatečně blízko k ohrožení bezpečnosti pacienta v případě lokální reakce na injekci LTX-315 (například pokud má taková reakce potenciál narušovat polykání nebo vést ke krvácení do dýchacích cest). Velikost léze (lézí) vybrané pro injekci musí být ≥0,5 cm a pokud možno ≤3 cm v nejdelším průměru. U větších lézí je před zařazením vyžadován souhlas sponzora a lékaře.
4. Alespoň 1 měřitelná nádorová léze hodnotitelná podle RECIST verze 1.1, u které se neplánuje injekce LTX-315 nebo biopsie. Umístění tohoto neinjikovaného nádoru může být povrchové, hluboko uložené nebo viscerální.
5. Mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce.
6. Jsou to muži nebo ženy ve věku 18 let nebo starší
7. Mít stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
8. Vymizení všech chorob nebo toxicity souvisejících s předchozí léčbou na stupeň ≤1, s výjimkou alopecie, neuropatie 2. stupně a laboratorních abnormalit (uplatňují se níže uvedené parametry). Pokud subjekt podstoupil velkou operaci nebo podstoupil radiační terapii, musí se plně zotavit z intervence.
9. Mějte LVEF, která je nad spodní hranicí normálu instituce (podle hodnocení echo scan).

10. Splňujte následující laboratorní požadavky:

    1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,00 × 109/l
    2. Absolutní počet lymfocytů, který je ≥0,5 k/µL nebo ekvivalent
    3. Počet krevních destiček ≥75,0 × 109/l
    4. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    5. Protrombinový čas/parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 x horní hranice normálu, pokud pacient dostává perorální antikoagulační mezinárodní normalizovaný poměr ≤ 1,5 x ULN
    6. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 2 x ULN, pokud je spojen s hepatobiliárními metastázami nebo Gilbertovým syndromem) A spojený s AST a ALT 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
    7. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy nebo v případě hepatocelulárního karcinomu)
    8. Vypočtená clearance kreatininu ≥30 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.
    9. LDH ≤2,0 × ULN
11. Jsou ochotni a schopni dodržet protokol a souhlasí s návratem na klinické pracoviště za účelem následných návštěv a vyšetření.
12. Jsou ochotni podstoupit procedury biopsie nádoru.
13. Jsou plně informováni o studii a podepsali informovaný souhlas.
14. Jsou ochotni používat antikoncepční opatření předepsaná protokolem. Pacientky ve fertilním věku a jejich partneři, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním 2 vysoce účinných forem antikoncepce počínaje screeningovou návštěvou, po celou dobu své účasti ve studii a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce pembrolizumabu, resp. alespoň 180 dní po jejich poslední dávce LTX-315, podle toho, co je déle. Muži s partnerkami, které jsou těhotné nebo ve fertilním věku, musí používat bariérovou metodu antikoncepce počínaje screeningovou návštěvou, po celou dobu své účasti ve studii a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce pembrolizumabu nebo nejméně 180 dnů po jejich poslední dávku LTX-315, podle toho, co je delší. Žena je považována za plodnou, tj. za plodnou, po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní.
15. Pacientky nesmějí být těhotné ani kojit. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu během screeningu a v den 1.

Níže jsou uvedena hlavní VYLUČOVACÍ KRITÉRIA:

Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud při screeningové návštěvě splňují některé z následujících kritérií, pokud není uvedeno jinak:

1. Subjekty s primárním očním melanomem nebo slizničním melanomem nejsou vhodné.
2. Nadměrná nádorová zátěž, kdy má pacient více než 10 lézí s jakoukoliv lézí > 3 cm nebo dle názoru zkoušejícího.

3. Známé metastázy pouze v kostech nebo aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida.

   Subjekty s neléčenými mozkovými metastázami ≤ 3 mm, které jsou asymptomatické, nemají významný edém a nepotřebují steroidy nebo léky proti záchvatům, jsou způsobilé po projednání s lékařským monitorem. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou po léčbě stabilní a bez známek progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou podání studovaného léčiva a neužívají kortikosteroidy alespoň 7 dní před podáním studovaného léčiva .

4. Mít v anamnéze cerebrovaskulární nebo srdeční poruchy (např. srdeční selhání třídy III nebo IV New York Heart Association) a podle názoru výzkumníků by byl pacient vystaven zvláštnímu riziku následků po krátké hypotenzní epizodě.
5. Mít výrazné prodloužení výchozí hodnoty QTcF (např. opakovaný průkaz QTc intervalu >480 ms [NCI CTCAE stupeň 2]).
6. V současné době užíváte imunosupresiva nebo užíváte systémové kortikosteroidy nebo jiná systémová imunosupresiva během 28 dnů před podáním studovaného léku (příklady viz Příloha 4). Pacienti, kteří vyžadují kortikosteroidy, by měli být na stabilní dávce (až 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 2 týdnů před podáním studovaného léku. Povoleny jsou také topické a inhalační kortikosteroidy.

7. Máte v anamnéze systémové autoimunitní onemocnění vyžadující protizánětlivou nebo imunosupresivní léčbu během 3 měsíců před 1. dnem, s následujícími výjimkami:

   1. Pacienti s anamnézou autoimunitní tyreoiditidy jsou vhodní za předpokladu, že pacient vyžaduje pouze substituční hormonální terapii štítné žlázy a onemocnění je stabilní po dobu ≥ 1 roku.
   2. Pacienti s dobře kontrolovaným diabetem I. typu (podle názoru zkoušejícího) jsou způsobilí.
   3. Pacienti s chronickým onemocněním v anamnéze, kteří byli po dobu předchozích 6 měsíců stabilní bez léčby.
8. Pacienti, kteří jsou alergičtí nebo mají přecitlivělost na chlorfeniramin nebo ekvivalentní antagonisty H1, cimetidin nebo ekvivalentní antagonisty H2 nebo montelukast.
9. mít v anamnéze těžkou přecitlivělost na jinou monoklonální protilátku; dostávají imunosupresivní léčbu; mají v anamnéze závažnou imunitně podmíněnou nežádoucí reakci z léčby monoklonální protilátkou, definovanou jako jakákoli toxicita stupně ≥3 vyžadující léčbu kortikosteroidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalent) po dobu >12 týdnů.
10. Měli jste (neinfekční) pneumonitidu stupně ≥3 v minulosti nebo současnou pneumonitidu.
11. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
12. Máte známou přecitlivělost na pembrolizumab nebo LTX-315 nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku (pro pembrolizumab ty, které jsou uvedeny v SPC).

13. Máte jakékoli jiné závažné onemocnění nebo zdravotní stav, jako je, ale nejen:

    1. Nekontrolovaná infekce nebo infekce vyžadující systémová antibiotika
    2. Nekontrolované srdeční selhání: Třída III nebo IV New York Heart Association
    3. Nekontrolovaná hypertenze nebo rizikové faktory pro nekontrolovanou hypertenzi (>160 mmHg systolický a/nebo >100 mmHg diastolický), navzdory vhodné antihypertenzní léčbě
    4. Nekontrolované systémové nebo gastrointestinální zánětlivé stavy
    5. Známá dysplazie kostní dřeně
    6. Anamnéza pozitivních testů na HIV/syndrom získané imunodeficience nebo aktivní hepatitidu B nebo C (na základě sérologie); pozitivní sérologie bude potvrzena testem virové zátěže. Vhodné jsou pacienti s léčeným HIV a výsledkem testu virové zátěže shodným s léčeným HIV, stejně jako pacienti s léčenou hepatitidou B nebo C s nedetekovatelným výsledkem testu virové zátěže
    7. Anamnéza nebo současná mastocytóza.
14. Absolvovali externí radioterapii nebo cytotoxickou chemoterapii během 4 týdnů před 1. dnem nebo se neuzdravili (na stupeň NCI-CTCAE ≤1; alopecie jakéhokoli stupně je povolena a periferní neuropatie do stupně 2 je povolena) z AE způsobených těmito látky podávané více než 4 týdny před 1. dnem.
15. Podstoupili protinádorovou imunoterapii během 4 týdnů před 1. dnem nebo se neuzdravili z AE (do stupně NCI-CTCAE ≤1) kvůli podávání takových látek více než 4 týdny před 1. dnem.
16. Dostal(a) testovaný lék během 4 týdnů před 1. dnem nebo je naplánováno jeho podávání během období léčby nebo po léčbě.
17. Očekává se, že během období studie budou potřebovat jakoukoli jinou protinádorovou terapii nebo imunoterapii. Poznámka: Paliativní radioterapie nebo chirurgický zákrok jsou za určitých podmínek ve fázi B přípustné
18. Příjem jakéhokoli inhibitoru BRAF a/nebo MEK (včetně jakéhokoli hodnoceného inhibitoru) během 3 týdnů před první dávkou studijní léčby a/nebo s průkazem rychle progredujícího onemocnění.

Ke zmírnění symptomů pacienta může být nutné provést paliativní resekci nádoru nebo paliativní radioterapii.

Pokud je nutná paliativní operace:

• ve fázi A studie (1. až 5. týden) se léčba přeruší.
• ve fázi B studie (7. týden nebo později) může být léčba přerušena na dobu potřebnou k operaci a zotavení po operaci (ale ne déle než 8 týdnů).
• před paliativní chirurgickou resekcí musí být pacient vyšetřen na možnou adrenální insuficienci (včetně hladiny kortizolu v krvi a ACTH) a jakýkoli institucionální standard pro hodnocení funkce nadledvin.

Pokud je pro necílové léze nutná paliativní radioterapie:

• ve fázi A studie (1. až 5. týden) se léčba přeruší.
• ve fázi B studie (7. týden nebo později) může pembrolizumab pokračovat nebo jej přerušit (na základě rozhodnutí zkoušejícího) po dobu radioterapie (ale ne déle než 8 týdnů).