Wstrzyknięcie do guza LTX-315 w skojarzeniu z pembrolizumabem w zaawansowanym czerniaku (ATLAS-IT-05)

Diagnoza i główne kryteria włączenia i wyłączenia:

Poniżej przedstawiono główne KRYTERIA WŁĄCZENIA:

1. Potwierdzenie histologiczne 1 z poniższych:

   Pacjenci z nieoperacyjnym czerniakiem z przerzutami w stadium III, B, C, D lub IVm1a, m1b (bez mets wątroby), którzy otrzymali zatwierdzoną terapię anty-PD/PD-L1 i u których wystąpiła progresja po uprzednim leczeniu anty-PD-1 lub anty-PD-1 -terapia PD-L1, samodzielnie lub w połączeniu z terapią ogólnoustrojową.

   W przypadku pacjentów, którzy odmówili uprzedniego standardowego leczenia innego niż terapia anty-PD-1/PDL-1 wskazana dla ich konkretnego typu nowotworu, powód odmowy pacjenta na standardową terapię ich choroby należy wyraźnie udokumentować w elektronicznym badaniu formularz opisu przypadku (eCRF) przed udziałem w badaniu.

   Wszyscy pacjenci musieli otrzymać przeciwciała anty-PD-1 lub anty-PD-L1 oprócz spełnienia odpowiednich poniższych kryteriów (anty-PD-1 lub anty-PD-L1 nie muszą być najnowszą linią leczenia). Pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAF, którzy kwalifikują się i kwalifikują do leczenia inhibitorem BRAF, powinni otrzymać swoistą terapię inhibitorem BRAF przed włączeniem do tego badania i muszą ukończyć leczenie co najmniej 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia i nie mogą wykazywać objawów szybko postępującej choroby. Do badania kwalifikują się również pacjenci, którzy odmówili leczenia inhibitorem BRAF.

   Pacjenci powinni mieć radiologicznie postępującą chorobę po ostatniej linii leczenia systemowego (nie więcej niż 3 wcześniejsze linie). Anty-PD-1 lub anty-PD-L1 nie muszą być najnowszą linią terapii.

2. Choroba niekwalifikująca się do dalszej radioterapii lub operacji w leczeniu raka.
3. Mieć co najmniej 1 powierzchowną, nietrzewną zmianę nowotworową dostępną do wstrzyknięcia drogą skórną, podskórną lub domięśniową. Uwaga: węzły chłonne z przerzutami można wybrać do wstrzyknięcia, jeśli są powierzchowne, ale nie, jeśli są głęboko osadzone; zmian trzewnych nie wolno wybierać do wstrzyknięcia. Zmiana nie może znajdować się blisko dróg oddechowych, definiowanych jako na tyle blisko, aby w opinii badacza zagrażać bezpieczeństwu pacjenta w przypadku wystąpienia miejscowej reakcji na wstrzyknięcie LTX-315 (np. utrudniać połykanie lub powodować krwotok do dróg oddechowych). Rozmiar zmiany wybranej do wstrzyknięcia musi wynosić ≥0,5 cm, a najlepiej ≤3 cm w najdłuższej średnicy. W przypadku większych zmian przed włączeniem do badania wymagana jest zgoda sponsora i monitora medycznego.
4. Co najmniej 1 mierzalna zmiana nowotworowa możliwa do oceny zgodnie z RECIST wersja 1.1, której nie planuje się wstrzyknięcia LTX-315 ani biopsji. Lokalizacja tego guza, który nie został wstrzyknięty, może być powierzchowna, głęboko osadzona lub trzewna.
5. Mieć oczekiwaną długość życia ≥3 miesiące.
6. Czy mężczyźni lub kobiety w wieku 18 lat lub starszych
7. Mieć status wydajności ECOG równy 0 lub 1.
8. Ustąpienie wszystkich objawów toksyczności związanych z chorobą lub wcześniejszym leczeniem do stopnia ≤1, z wyjątkiem łysienia, neuropatii stopnia 2 i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (obowiązują poniższe parametry). Jeśli podmiot przeszedł poważną operację lub otrzymał radioterapię, musiał w pełni wyzdrowieć po interwencji.
9. Mieć LVEF, który jest powyżej dolnej granicy normy instytucji (na podstawie oceny echa).

10. Spełnij następujące wymagania laboratoryjne:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,00 × 109/l
    2. Bezwzględna liczba limfocytów ≥0,5 k/µl lub równoważna
    3. Liczba płytek krwi ≥75,0 × 109/l
    4. Hemoglobina ≥9,0 g/dl
    5. Czas protrombinowy/czas częściowej tromboplastyny ​​≤ 1,5 x górna granica normy, jeśli pacjent otrzymuje doustny lek przeciwzakrzepowy międzynarodowy współczynnik znormalizowany ≤ 1,5 x GGN
    6. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x GGN (≤2 x GGN, jeśli towarzyszą przerzuty do wątroby i dróg żółciowych lub zespół Gilberta) ORAZ związane z AspAT i AlAT 2,5 x GGN (≤5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
    7. AspAT i ALT ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby lub w przypadku raka wątrobowokomórkowego)
    8. Klirens kreatyniny ≥30 ml/min obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.
    9. LDH ≤2,0 × GGN
11. Są chętni i zdolni do przestrzegania protokołu i wyrażają zgodę na powrót do ośrodka klinicznego na wizyty kontrolne i badania.
12. Są gotowi poddać się procedurom biopsji guza.
13. Są w pełni poinformowani o badaniu i podpisali formularz świadomej zgody.
14. Są chętne do stosowania środków antykoncepcyjnych zgodnie z protokołem. Pacjentki w wieku rozrodczym i ich partnerzy aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 wysoce skutecznych form antykoncepcji począwszy od wizyty przesiewowej, przez cały udział w badaniu i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu lub co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki LTX-315, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, muszą stosować mechaniczną metodę antykoncepcji, począwszy od wizyty przesiewowej, przez cały udział w badaniu i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu lub co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu. dawkę LTX-315, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, tj. płodną, ​​po menarche i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna.
15. Pacjentki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i w 1. dniu.

Poniżej przedstawiono główne KRYTERIA WYKLUCZENIA:

Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli podczas wizyty przesiewowej spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, chyba że określono inaczej:

1. Pacjenci z pierwotnym czerniakiem oka lub czerniakiem błon śluzowych nie kwalifikują się.
2. Nadmierne obciążenie guzem, gdy pacjent ma więcej niż 10 zmian z jakąkolwiek zmianą > 3 cm lub w opinii badacza.

3. Znane przerzuty wyłącznie do kości lub aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

   Osoby z nieleczonymi przerzutami do mózgu ≤3 mm, które są bezobjawowe, nie mają znacznego obrzęku i nie wymagają sterydów ani leków przeciwpadaczkowych, kwalifikują się po omówieniu z monitorem medycznym. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny po leczeniu i bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i nie stosują kortykosteroidów przez co najmniej 7 dni przed podaniem badanego leku .

4. Choroby naczyniowo-mózgowe lub sercowe w wywiadzie (np. niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association) i zdaniem badaczy pacjent byłby szczególnie narażony na następstwa po krótkim epizodzie niedociśnienia.
5. Wyraźne wydłużenie QTcF na początku badania (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc >480 ms [stopień 2 wg NCI CTCAE]).
6. Obecnie przyjmują leki immunosupresyjne lub stosują systemowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku (przykłady znajdują się w Załączniku 4). Pacjenci wymagający kortykosteroidów powinni otrzymywać stabilną dawkę (do 10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednik) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku. Dozwolone są również miejscowe i wziewne kortykosteroidy.

7. Mają historię ogólnoustrojowej choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia przeciwzapalnego lub immunosupresyjnego w ciągu 3 miesięcy przed Dniem 1, z następującymi wyjątkami:

   1. Pacjenci z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że pacjent wymaga jedynie terapii zastępczej hormonem tarczycy, a choroba jest stabilna od ≥1 roku.
   2. Pacjenci z dobrze kontrolowaną cukrzycą typu I (w opinii badacza) kwalifikują się.
   3. Pacjenci z chorobą przewlekłą w wywiadzie, którzy byli stabilni przez ostatnie 6 miesięcy bez leczenia.
8. Pacjenci z alergią lub nadwrażliwością na chlorfeniraminę lub równoważny antagonistę H1, cymetydynę lub równoważny antagonistę H2 lub montelukast.
9. mieć historię ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciało monoklonalne; otrzymują terapię immunosupresyjną; u pacjenta wystąpiły w wywiadzie ciężkie działania niepożądane o podłożu immunologicznym po leczeniu przeciwciałem monoklonalnym, definiowane jako toksyczność stopnia ≥3 wymagająca leczenia kortykosteroidami (>10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednik) przez >12 tygodni.
10. Miałeś (niezakaźne) zapalenie płuc stopnia ≥3 w przeszłości lub obecne zapalenie płuc.
11. Historia śródmiąższowej choroby płuc.
12. Stwierdzono nadwrażliwość na pembrolizumab lub LTX-315 lub którąkolwiek substancję pomocniczą (w przypadku pembrolizumabu wymienione w ChPL).

13. Masz jakąkolwiek inną poważną chorobę lub schorzenie, takie jak między innymi:

    1. Niekontrolowana infekcja lub infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków
    2. Niekontrolowana niewydolność serca: klasa III lub IV według New York Heart Association
    3. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub czynniki ryzyka niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego (skurczowe >160 mmHg i/lub rozkurczowe >100 mmHg) pomimo odpowiednich leków przeciwnadciśnieniowych
    4. Niekontrolowane ogólnoustrojowe lub żołądkowo-jelitowe stany zapalne
    5. Znana dysplazja szpiku kostnego
    6. Historia dodatnich testów w kierunku HIV/zespołu nabytego niedoboru odporności lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C (na podstawie badań serologicznych); pozytywny wynik badań serologicznych zostanie potwierdzony testem wiremii. Pacjenci z leczonym wirusem HIV i wynikiem testu wiremii zgodnym z leczonym wirusem HIV, a także pacjenci z leczonym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C z niewykrywalnym wynikiem testu wiremii kwalifikują się
    7. Historia lub obecna mastocytoza.
14. Otrzymali zewnętrzną radioterapię lub chemioterapię cytotoksyczną w ciągu 4 tygodni przed Dniem 1 lub nie wyzdrowiali (do stopnia NCI-CTCAE ≤1; dozwolone jest łysienie dowolnego stopnia i dopuszczalna neuropatia obwodowa do stopnia 2) z AE z powodu takich środków podawanych więcej niż 4 tygodnie przed Dniem 1.
15. Otrzymali immunoterapię przeciwnowotworową w ciągu 4 tygodni przed Dniem 1 lub nie wyzdrowieli z AE (do stopnia ≤1 NCI-CTCAE) z powodu podania takich środków ponad 4 tygodnie przed Dniem 1.
16. Otrzymali badany lek w ciągu 4 tygodni przed Dniem 1 lub mają otrzymać lek w okresie leczenia lub po jego zakończeniu.
17. Oczekuje się, że w okresie badania będą potrzebować jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej lub immunoterapii. Uwaga: Radioterapia paliatywna lub chirurgia są dozwolone pod pewnymi warunkami w fazie B
18. Otrzymanie jakiegokolwiek inhibitora BRAF i/lub MEK (w tym dowolnego badanego inhibitora) w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku i/lub z objawami szybko postępującej choroby.

W celu złagodzenia objawów konieczne może być wykonanie paliatywnej resekcji guza lub radioterapii paliatywnej.

Jeśli wymagana jest operacja paliatywna:

• w fazie A badania (tygodnie od 1 do 5) leczenie należy przerwać.
• w fazie B badania (tydzień 7 lub później) leczenie można przerwać na czas potrzebny do operacji i rekonwalescencji po operacji (ale nie dłużej niż 8 tygodni).
• przed paliatywną resekcją chirurgiczną pacjenta należy ocenić pod kątem możliwej niewydolności kory nadnerczy (w tym poziomu kortyzolu i ACTH we krwi) oraz wszelkich standardów oceny czynności nadnerczy.

Jeśli wymagana jest paliatywna radioterapia w celu usunięcia zmian niedocelowych:

• w fazie A badania (tygodnie od 1 do 5) leczenie należy przerwać.
• w fazie B badania (tydzień 7. lub później) o pembrolizumab można kontynuować lub przerwać (według decyzji badacza) na okres radioterapii (ale nie dłużej niż 8 tygodni).