Venetoclax a azacitidin pro léčbu molekulárního relapsu/progrese u dospělých akutní myeloidní leukémie s mutací NPM1

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt musí být ve věku ≥ 18 let
2. Subjekt musí mít předchozí diagnózu NPM1mut AML s nebo bez souběžného FLT3-TKD nebo FLT3-ITD
3. Při screeningu musí mít subjekt potvrzené mutantní transkripty NPM1 typu A, B nebo D
4. Subjekt musí být způsobilý pro alloSCT podle zásad transplantačního centra
5. Subjekt musí podstoupit alespoň dva cykly konvenční chemoterapie na bázi antracyklinů a cytarabinu, aby dosáhl první CR (CR1)

6. Subjekt musí být v morfologickém CR1 s pozitivitou minimální reziduální choroby (MRD) detekovatelné v kostní dřeni, definovanou jako transkript qRT-PCR NPM1 ≥ 0,01/100 kopií ABL1 a potvrzený dvěma po sobě jdoucími stanoveními provedenými ve vzdálenosti 2 až 4 týdnů

   1. Molekulární progrese je definována u pacientů s molekulární perzistencí při nízkém počtu kopií jako zvýšení počtu kopií MRD ≥ 1 log10 mezi 2 pozitivními vzorky.
   2. Molekulární relaps je definován u pacientů dříve testovaných na MRD negativní jako zvýšení počtu kopií MRD ≥ 1 log10 mezi 2 pozitivními vzorky
7. Subjekt musí mít předpokládanou délku života alespoň 12 týdnů.
8. Subjekt musí mít výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

9. Subjekt musí mít adekvátní renální a jaterní funkce podle lokálního laboratorního referenčního rozmezí takto:

   • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) < 3,0X ULN
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo není jaterního původu)
   • Subjekt musí mít adekvátní funkci ledvin, jak je prokázáno clearance kreatininu ≥ 30 ml/min; vypočítaný podle Cockcroft Gaultova vzorce nebo měřený sběrem moči za 24 hodin.
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledky těhotenského testu při screeningu
11. Ženy a muži, kteří jsou fertilní, musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce se svými sexuálními partnery od screeningu do 3 měsíců po ukončení léčby.
12. Podepsaný písemný informovaný souhlas podle ICH/EU/GCP a národních místních zákonů.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt trpí akutní promyelocytární leukémií (APL)
2. Subjekt má známé aktivní zapojení CNS s AML
3. Subjekt byl v minulosti léčen venetoklaxem a/nebo hypomethylačními látkami
4. Subjekt prošel alloSCT pro AML
5. Subjekt má více než 5 % blastů kostní dřeně při screeningu aspirátu kostní dřeně
6. Je známo, že subjekt je pozitivní na HIV

7. Důkazy o jiných klinicky významných nekontrolovaných stavech včetně, ale bez omezení na:

   1. Nekontrolovaná a/nebo aktivní systémová infekce (virová, bakteriální nebo plísňová)
   2. Chronická hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV) vyžadující léčbu. Poznámka: jedinci se sérologickým důkazem předchozího očkování proti HBV (tj. může se účastnit povrchový (HBs) antigen hepatitidy B, pozitivní anti-HBs protilátka a anti-hepatitida B jádrová protilátka (HBc) negativní) nebo pozitivní anti-HBc protilátka z intravenózních imunoglobulinů (IVIG).
8. CHF v srdeční anamnéze vyžadující léčbu nebo ejekční frakci ≤ 50 % nebo chronickou stabilní anginu pectoris;
9. DLCO ≤ 65 % nebo FEV1 ≤ 65 %;
10. Clearance kreatininu < 30 ml/min

11. Subjekt má stav kardiovaskulárního postižení třídy New York Heart Association > 2

    A. Třída 2 je I. definováno jako srdeční onemocnění, při kterém jsou pacienti v klidu, ale mají běžnou fyzickou aktivitu ii. vede k únavě, bušení srdce, dušnosti nebo anginózní bolesti

12. Těhotné nebo kojící pacientky a dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce (ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 48 hodin před zahájením indukční terapie). Ženy po menopauze musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby mohly být považovány za neplodící. Pacienti mužského a ženského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu až 3 měsíců po vysazení studovaných léků.
13. Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.