Studie letrozolu, palbociklibu a onapristonu ER u lidí s metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený ER+, PR+, HER2- metastatický nebo neoperabilní karcinom prsu

  • PR pozitivita je definována jako ≥1% exprese imunohistochemicky (IHC) na čerstvé nebo archivní nádorové tkáni
  • Vzorky tkání získané, obarvené a interpretované mimo MSKCC budou přijaty
  • Ti pacienti, kteří nemají k dispozici adekvátní/dostupnou archivní tkáň a pro které biopsie nepředstavuje významné riziko, mohou být požádáni, aby souhlasili s biopsií před léčbou

• Dokončeno alespoň 6 měsíců (+/- 4 týdny) první linie letrozolu/palbociklibu bez radiologické progrese nebo nevyřešené toxicity

  °Pacienti, kteří podstoupili snížení dávky palbociklibu na 100 mg denně nebo 75 mg denně, budou způsobilí, pokud:

  1. Snížení dávky bylo provedeno ≥4 týdny před zařazením do studie
  2. U pacientů bylo prokázáno vymizení všech akutních toxických účinků předchozí terapie na NCI CTCAE (verze 5.0) stupeň ≤ 1

• ctDNA-pozitivní, definované jako:

  °Přítomnost nádorově odvozené somatické mutace v periferní krvi pomocí testu MSK-ACCESS po 6 měsících letrozolu/palbociklibu (+/- 4 týdny); alespoň jedna mutace by měla mít frakci avariantní alely ≥ 0,5 %

• Dokončeno testování MSK IMPACT z primární nebo metastatické tkáně
• Radiologicky hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1
• Věk ≥ 18 let
• Premenopauzální pacientky jsou způsobilé, pokud užívají agonistu LHRH alespoň čtyři týdny před zahájením zkušební léčby a zaváží se pokračovat v léčbě agonistou LHRH tak dlouho, dokud pacientka bude dostávat zkušební léčbu nebo pokud se objeví lékařské kontraindikace.
• Stav výkonnosti skupiny Eastern Cooperative Oncology (ECOG) 1 nebo stav výkonnosti Karnofsky (KPS) ≥ 70 %

• Ženy ve fertilním věku:

  • Musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů před zahájením studijní léčby
  • Souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat nehormonální antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 120 dnů po poslední dávce a souhlas zdržet se darování vajíček během stejného období
  • Poznámka: u žen s amenoreou vyvolanou terapií je k zajištění menopauzálního stavu nutné provést základní měření FSH a/nebo estradiolu.

• Přiměřená hematologická a orgánová funkce prokázaná během 14 dnů před zahájením studijní léčby, definovaná následovně:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,2K/µL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/µL
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
• AST a ALT ≤ 2,5 x ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace

• INR < 1,5 x ULN a aPTT < 1,5 x ULN

  °U pacientů vyžadujících antikoagulační léčbu warfarinem je vyžadován stabilní INR mezi 2-3. Pokud je u protetické srdeční chlopně vyžadována antikoagulace, pak je povoleno stabilní INR mezi 2,5-3,5.

• Nejméně 4 týdny po operaci od jakéhokoli velkého chirurgického zákroku
• Pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku, kteří byli léčeni chirurgicky nebo ozařováním a vykazují stabilitu po dobu ≥ 3 měsíců, budou povoleni
• Schopný polykat tablety celé, bez drcení

Kritéria vyloučení:

• Radiologická progrese onemocnění během léčby letrozolem a palbociklibem v první linii před zařazením
• Anamnéza jiné invazivní malignity (jiné než nemelanomový karcinom kůže nebo kurativní in situ karcinom) s průkazem onemocnění během posledních 3 let
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které by potenciálně bránily dodržování protokolu studie
• Známé neléčené nebo symptomatické mozkové metastázy
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický TK ≥ 160 mmHg nebo diastolický TK ≥ 95 mmHg) navzdory lékařské léčbě. Pacienti s hypertenzí v anamnéze jsou povoleni za předpokladu, že je krevní tlak kontrolován antihypertenzní léčbou.
• Klinicky významné onemocnění srdce doložené infarktem myokardu nebo arteriální trombotickou příhodou během posledních 6 měsíců, těžká nebo nestabilní angina pectoris nebo srdeční onemocnění třídy II-IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo měření srdeční ejekční frakce < 50 % na začátku
• Screeningové EKG s frekvenčně korigovaným (pomocí Frideričiny korekce) QT intervalem (QTcF) > 480 ms nebo anamnézou srdečních arytmií
• Refrakterní nauzea a zvracení, požadavek na parenterální hydrataci a/nebo výživu, drenážní gastrostomická sonda, malabsorpce, externí biliární zkrat nebo významná resekce tenkého střeva, která by bránila adekvátní absorpci studovaného léku
• Je těhotná nebo kojí a/nebo očekává početí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Současné použití estrogenových nebo progesteronových produktů včetně intrauterinních a implantovatelných antikoncepčních zařízení.
• Předpokládané nebo probíhající podávání protirakovinných terapií jiných než těch, které jsou podávány v této studii
• Aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní nebo DNA viru hepatitidy B≥1×10^3 kopií/ml) nebo hepatitida C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Užívání jakéhokoli léku na předpis během předchozích 28 dnů od prvního dávkování onapristonu, o kterém zkoušející soudí, že pravděpodobně naruší aktivitu onapristonu; konkrétně silné inhibitory nebo induktory nebo citlivé substráty cytochromu P450 CYP3A4.