Eine Studie zu Letrozol, Palbociclib und Onapriston ER bei Menschen mit metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter ER+, PR+, HER2- metastasierter oder inoperabler Brustkrebs

  • PR-Positivität ist definiert als ≥1 % Expression durch Immunhistochemie (IHC) auf frischem oder archiviertem Tumorgewebe
  • Gewebeproben, die außerhalb von MSKCC erhalten, gefärbt und interpretiert werden, werden akzeptiert
  • Patienten, die nicht über ausreichendes/zugängliches Archivgewebe verfügen und für die eine Biopsie kein signifikantes Risikoverfahren darstellt, müssen möglicherweise einer Biopsie vor der Behandlung zustimmen

• Abgeschlossene mindestens 6 Monate (+/- 4 Wochen) der Erstlinienbehandlung mit Letrozol/Palbociclib ohne radiologische Progression oder ungelöste Toxizität

  °Patienten, die sich einer Dosisreduktion von Palbociclib auf 100 mg täglich oder 75 mg täglich unterzogen haben, kommen in Frage, wenn:

  1. Die Dosisreduktion wurde ≥4 Wochen vor der Aufnahme durchgeführt
  2. Die Patienten haben eine Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie auf NCI CTCAE (Version 5.0) Grad ≤ 1 gezeigt

• ctDNA-positiv, definiert als:

  ° Vorhandensein einer vom Tumor stammenden somatischen Mutation im peripheren Blut unter Verwendung des MSK-ACCESS-Tests nach 6 Monaten Letrozol/Palbociclib (+/- 4 Wochen); mindestens eine Mutation sollte einen avarianten Allelanteil von ≥ 0,5 % aufweisen

• Abgeschlossener MSK IMPACT-Test aus primärem oder metastatischem Gewebe
• Radiologisch auswertbare oder messbare Erkrankung gemäß RECIST Version 1.1
• Alter ≥ 18 Jahre
• Prämenopausale Patientinnen sind berechtigt, solange sie vor Beginn der Studientherapie mindestens vier Wochen lang LHRH-Agonisten einnehmen und sich verpflichten, den LHRH-Agonisten so lange fortzusetzen, wie die Patientin die Studientherapie erhält oder medizinische Kontraindikationen auftreten.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) von 1 oder Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥ 70 %

• Frauen im gebärfähigen Alter:

  • Muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben
  • Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Verkehr) oder Anwendung nichthormoneller Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 120 Tage nach der letzten Dosis und Zustimmung zum Verzicht auf Eizellenspende in diesem Zeitraum
  • Hinweis: Bei Frauen mit therapieinduzierter Amenorrhoe sind Baseline-Messungen von FSH und/oder Östradiol erforderlich, um den menopausalen Status sicherzustellen.

• Angemessene hämatologische und Organfunktion, nachgewiesen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, definiert durch Folgendes:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,2 K/µl
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
• AST und ALT ≤ 2,5 x ULN
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min auf Grundlage der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault

• INR < 1,5 x ULN und aPTT < 1,5 x ULN

  °Für Patienten, die eine Antikoagulationstherapie mit Warfarin benötigen, ist eine stabile INR zwischen 2 und 3 erforderlich. Wenn für eine Herzklappenprothese eine Antikoagulation erforderlich ist, ist eine stabile INR zwischen 2,5 und 3,5 zulässig.

• Mindestens 4 Wochen nach der Operation nach jedem größeren chirurgischen Eingriff
• Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen, die operiert oder bestrahlt wurden und eine Stabilität von ≥ 3 Monaten aufweisen, sind zugelassen
• Kann Tabletten im Ganzen schlucken, ohne sie zu zerdrücken

Ausschlusskriterien:

• Radiologische Krankheitsprogression während der Behandlung mit Letrozol und Palbociclib in der ersten Linie vor der Aufnahme
• Vorgeschichte einer anderen invasiven Malignität (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder kurativ behandeltem In-situ-Karzinom) mit Anzeichen einer Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls potenziell behindern würden
• Bekannte unbehandelte oder symptomatische Hirnmetastasen
• Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 95 mmHg) trotz medizinischer Behandlung. Patienten mit Hypertonie in der Anamnese sind erlaubt, sofern der Blutdruck durch eine blutdrucksenkende Behandlung kontrolliert wird.
• Klinisch signifikante Herzerkrankung, nachgewiesen durch Myokardinfarkt oder arterielles thrombotisches Ereignis innerhalb der letzten 6 Monate, schwere oder instabile Angina pectoris, oder New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV Herzerkrankung oder Messung der kardialen Ejektionsfraktion von < 50 % zu Studienbeginn
• Screening-EKG mit frequenzkorrigiertem (unter Verwendung der Friderica-Korrektur) QT-Intervall (QTcF) von > 480 ms oder Herzrhythmusstörungen in der Anamnese
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Bedarf an parenteraler Flüssigkeitszufuhr und/oder Ernährung, Drainagegastrostomiesonde, Malabsorption, externer biliärer Shunt oder signifikante Dünndarmresektion, die eine angemessene Resorption des Studienmedikaments ausschließen würde
• Schwanger ist oder stillt und / oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Aktuelle Verwendung von Östrogen- oder Progesteronprodukten, einschließlich intrauteriner und implantierbarer Kontrazeptiva.
• Voraussichtliche oder laufende Verabreichung von anderen Krebstherapien als den in dieser Studie verabreichten
• Aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv oder Hepatitis-B-Virus-DNA≥1×10^3 Kopien/ml) oder Hepatitis C (z. B. wird HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen).
• Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten während der letzten 28 Tage der ersten Onapriston-Dosierung, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Onapriston-Aktivität beeinträchtigen; insbesondere starke Inhibitoren oder Induktoren oder empfindliche Substrate von Cytochrom P450 CYP3A4.