DYNAmické imunitní mikroprostředí HCC léčeného AtezolIzumab Plus BevaCizumab (DYNAMIC)

Kritéria zahrnutí:

• Získání formuláře podepsaného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
• Ochota a schopnost dodržovat protokol studie
• ≥ 19 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený HCC
• Child-Pugh třída A (Child-Pugh skóre 5 nebo 6) hodnoceno do 7 dnů
• Negativní HIV test při screeningu
• Zdokumentovaný virologický stav hepatitidy potvrzený screeningovým sérologickým testem HBV a HCV
• Pro pacienty s aktivním virem hepatitidy B (HBV): HBV DNA < 500 IU/ml získaná během 28 dnů před zahájením léčby ve studii a léčba anti-HBV (podle místní standardní péče, např. entekavir) po dobu minimálně 14 dnů před vstupem do studie a ochotu pokračovat v léčbě po dobu trvání studie
• Potenciálně resekabilní karcinom jater Barcelona Clinic (BCLC) stadium B/C splňující kterékoli z následujících kritérií pomocí 4fázové jaterní dynamické počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování pomocí magnetické rezonance s kyselinou gadoxetovou (MRI) nebo CT hrudníku s vylepšením
• Invaze portální žíly (Vp1, Vp2 a Vp3)
• Invaze jaterních žil (Vv1 a Vv2)
• Metastáza lymfatických uzlin
• mnohočetné nádorové uzliny (n ≥ 2)
• Solitární vzdálená metastáza nebo resekabilní HCC splňující kterékoli z následujících kritérií pomocí 4fázového jaterního dynamického CT nebo MRI zesíleného kyselinou gadoxetovou
• Hladina alfa-feto proteinu (AFP) v séru ≥ 400 ng/ml
• Největší průměr nádoru ≥ 5 cm
• Přítomnost satelitních uzlů
• Přítomnost ≥ 1 měřitelné neléčené léze (podle RECIST v1.1)
• Jedna nebo více jaterních lézí by mělo být dostupné pro biopsii
• Adekvátní funkce hlavních orgánů:
• Hematopoetická funkce: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3, krevní destičky ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dl). Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium.
• Sérový albumin ≥ 28 g/l (2,8 g/dl) bez transfuze
• Funkce jater: sérový bilirubin 2 x ULN, hladiny AST/ALT 5 x ULN
• Funkce ledvin: sérový kreatinin 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí
• Cockcroft-Gaultův vzorec)
• PT INR < 1,5 nebo aPTT < 1,5 x ULN během 14 dnů před zahájením studijní léčby u pacientů, kteří nedostávají antikoagulancia. U pacientů užívajících antikoagulancia musí být INR a aPTT v rámci lékařského standardu zařazující instituce.
• Pro ženy ve fertilním věku

Kritéria vyloučení:

• Extrahepatální metastázy, které nejsou kandidáty pro léčbu kurativního cíle (např. resekce, ozařování nebo radiofrekvenční ablace)
• Přítomnost metastáz centrálního nervového systému (CNS).
• Současná nebo předchozí anamnéza jiného primárního karcinomu během 3 let před studijní léčbou s výjimkou kurativního karcinomu děložního čípku in situ, nemelanomatózního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře (pTis nebo pT1) a kurativního karcinomu štítné žlázy jakéhokoli stadia. Se souhlasem hlavního zkoušejícího může být povolen souběžný, histologicky potvrzený, neresekovaný karcinom štítné žlázy bez vzdálených metastáz.
• Chronická hepatitida B, definovaná jako HBV DNA (> 2 000 IU / ml) a ALT > horní hranice normálního rozmezí, musí být před zařazením léčena antivirotiky, aby se dosáhlo vhodné virové suprese (HBV DNA < 2 000 IU / ml), a antivirotikem léky musí být udržovány během období studijní léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
• Předchozí systémová léčba metastatického onemocnění včetně systémových zkoumaných látek
• Nekontrolované lékařské onemocnění: včetně lékařsky nekontrolované infekce, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, symptomatického městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu během 6 měsíců
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od zahájení studijní léčby) užívání aspirinu (> 325 mg/den), klopidogrelu (> 75 mg/den), perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely (terapeutická antikoagulace ve stabilní dávce při alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby je povoleno)
• Známé zneužívání alkoholu nebo drog – těžká infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně mimo jiné hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg)
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Anamnéza nebo důkaz při fyzickém nebo neurologickém vyšetření onemocnění CNS (např. záchvaty) nesouvisející s rakovinou, pokud nejsou adekvátně léčeny standardní lékařskou terapií
• Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná arteriální trombóza) do 6 měsíců od zahájení studijní léčby
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před zahájením léčby ve studii), nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo korigovaného QT intervalu > 500 ms (počítáno s použitím metody Fridericia) při screeningu
• Anamnéza neopravitelné poruchy elektrolytů ovlivňující sérové ​​hladiny draslíku, vápníku, hořčíku
• Jakýkoli předchozí žilní tromboembolismus > CTCAE stupeň 3 během 12 měsíců před zahájením studijní léčby
• Anamnéza hemoptýzy (≥ 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před zahájením studijní léčby
• Jakýkoli předchozí žilní tromboembolismus > CTCAE stupeň 3 během 12 měsíců před zahájením studijní léčby
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace, intraabdominálního abscesu nebo aktivního gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
• Známá přecitlivělost na jakoukoli složku kteréhokoli ze studovaných léků
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Těhotné nebo kojící nebo zamýšlející otěhotnět během studie nebo do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby
• Pozitivní těhotenský test v séru nebo moči: Aby mohly být ženy ve fertilním věku zařazeny do této studie, musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči do 14 dnů před zahájením studijní léčby.
• Známá přecitlivělost nebo alergie na produkty ovariálních buněk čínského křečka
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.

Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

Pacienti s ekzémem, psoriázou, chronickým lichen simplex nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla Nemoc je na začátku dobře kontrolována a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, methotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců

• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu vyšetření hrudníku počítačovou tomografií (CT) Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povoleno.
• Předchozí krvácivá příhoda způsobená jícnovými a/nebo žaludečními varixy během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Koinfekce HBV a HCV Pacienti s infekcí HCV v anamnéze, kteří jsou však pomocí PCR negativní na HCV RNA, budou považováni za neinfikované HCV.
• Aktivní tuberkulóza
• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována
• Předchozí léčba agonisty CD137, terapeutickou protilátkou anti-CTLA4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nebo látkami cílenými na dráhu
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly
• Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky