DYNAMisk immunmikromiljø af HCC behandlet med AtezolIzumab Plus BevaCizumab (DYNAMIC)

Inklusionskriterier:

• Anskaffelse af underskrevet informeret samtykkeformular forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
• Vilje og evne til at overholde undersøgelsesprotokollen
• ≥ 19 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤1
• Histologisk eller cytologisk bekræftet HCC
• Child-Pugh klasse A (Child-Pugh score på 5 eller 6) vurderet inden for 7 dage
• Negativ HIV-test ved screening
• Dokumenteret virologisk status for hepatitis, som bekræftet ved screening af HBV og HCV serologisk test
• For patienter med aktivt hepatitis B-virus (HBV): HBV-DNA < 500 IE/ml opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen og anti-HBV-behandling (i henhold til lokal plejestandard; f.eks. entecavir) i minimum 14 dage før studiestart og vilje til at fortsætte behandlingen i hele undersøgelsens længde
• Potentielt resektabel Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B/C, der opfylder et af følgende kriterier ved 4-fase leverdynamisk computertomografi (CT) eller gadoxetic-syreforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller bryst-CT med forstærkning
• Portalveneinvasion (Vp1, Vp2 og Vp3)
• Leverveneinvasion (Vv1 og Vv2)
• Lymfeknudemetastase
• flere tumorknuder (n ≥ 2)
• Solitær fjernmetastase eller resektabel HCC, der opfylder et af følgende kriterier ved 4-fase leverdynamisk CT eller gadoxetic-syreforstærket MRI
• Serum alpha-feto protein (AFP) niveau på ≥ 400 ng/ml
• Største tumordiameter på ≥ 5 cm
• Tilstedeværelse af satellitknuder
• Tilstedeværelse af ≥ 1 målbar ubehandlet læsion (pr. RECIST v1.1)
• En eller flere leverlæsioner skal være tilgængelige for biopsi
• Tilstrækkelige hovedorganfunktioner som følger:
• Hæmatopoietisk funktion: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3, blodplader ≥ 75.000/mm3
• Hæmoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL). Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.
• Serumalbumin ≥ 28 g/L (2,8 g/dL) uden transfusion
• Leverfunktion: serum bilirubin 2 x ULN, ASAT/ALT niveauer 5 x ULN
• Nyrefunktion: serumkreatinin 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet vha.
• Cockcroft-Gault formlen)
• PT INR < 1,5 eller aPTT < 1,5 x ULN inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling for patienter, der ikke får antikoagulering. For patienter, der får antikoagulantia, skal INR og aPTT være inden for den medicinske standard for den tilmeldte institution.
• For kvinder i den fødedygtige alder

Ekskluderingskriterier:

• Ekstrahepatiske metastaser, der ikke er kandidater til behandling af helbredende formål (f. resektion, stråling eller radiofrekvensablation)
• Tilstedeværelse af metastaser i centralnervesystemet (CNS).
• Samtidig eller tidligere anamnese med en anden primær cancer inden for 3 år forud for undersøgelsesbehandling undtagen kurativt behandlet livmoderhalskræft in situ, ikke-melanomatøs hudkræft, overfladisk blærekræft (pTis eller pT1) og kurativt behandlet skjoldbruskkirtelkræft på ethvert stadie. Samtidig, histologisk bekræftet, ikke-reseceret skjoldbruskkirtelcancer uden fjernmetastaser kunne tillades med samtykke fra den primære investigator.
• Kronisk hepatitis B, defineret som HBV-DNA (> 2.000 IE/ml) og ALT> øvre grænse for normalområdet, skal behandles med antivirale lægemidler før indskrivning for at opnå passende viral suppression (HBV-DNA <2000 IE/ml), og det antivirale middel. lægemidler skal opbevares i undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forudgående systemisk terapi for metastatisk sygdom, herunder systemiske forsøgsmidler
• Ukontrolleret medicinsk sygdom: inklusive medicinsk ukontrolleret infektion, ukontrolleret hypertension, ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter start af studiebehandlingen) brug af aspirin (>325 mg/dag), clopidogrel (>75 mg/dag), orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål (terapeutisk antikoagulering i en stabil dosis til kl. mindst 2 uger før studiestart er behandling tilladt)
• Kendt alkohol- eller stofmisbrug - Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdomsforværring) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg)
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Anamnese eller bevis efter fysisk eller neurologisk undersøgelse af CNS-sygdom (f. krampeanfald), der ikke er relateret til kræft, medmindre de behandles tilstrækkeligt med standard medicinsk behandling
• Betydelig vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder efter start af studiebehandlingen
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), ustabil arytmi eller ustabil anginanginaa
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
• Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller korrigeret QT-interval > 500 ms (beregnet ved brug af Fridericia-metoden) ved screening
• Anamnese med ukorrigerbar elektrolytforstyrrelse, der påvirker serumniveauer af kalium, calcium, magnesium
• Enhver tidligere venøs tromboemboli > CTCAE grad 3 inden for 12 måneder før start af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med hæmotyse (≥ 2,5 ml lyse rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Enhver tidligere venøs tromboemboli > CTCAE grad 3 inden for 12 måneder før start af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation, intraabdominal absces eller aktiv GI-blødning inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling
• Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
• Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i nogen af ​​undersøgelsesmedicinen
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Positiv serum- eller uringraviditetstest: Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum- eller uringraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen for at blive tilmeldt denne undersøgelse.
• Kendt overfølsomhed eller allergi over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster
• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom. eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.

Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex kronisk eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider Ingen forekomst af akutte forværringer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere , eller højpotens eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder

• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse, eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af computertomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålingsfeltet tilladt.
• En tidligere blødningshændelse på grund af esophageal og/eller gastriske varicer inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Positiv test for human immundefektvirus (HIV)
• Samtidig infektion af HBV og HCV Patienter med en historie med HCV-infektion, men som er negative for HCV RNA ved PCR, vil blive betragtet som ikke-inficerede med HCV.
• Aktiv tuberkulose
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
• Tidligere behandling med CD137-agonister, anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistof eller pathway-targeting-midler
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller anden systemisk immunsuppressiv medicin