Účinky riociguatu na velikost a funkci pravé komory u PAH a CTEPH (RIVERII)

Kritéria pro zařazení:

1. ≥18 let v době zařazení.
2. Muži a ženy se symptomatickou PAH se středním tlakem v plicnici (mPAP) >20 mmHg a plicní vaskulární rezistencí (PVR) ≥2 Wood Units (WU), plicní arteriální tlak v zaklínění (PAWP) ≤15 mmHg (Skupina I / Nice Clinical Klasifikace plicní hypertenze) nebo CTEPH (skupina IV / Niceská klinická klasifikace plicní hypertenze) definovaná jako inoperabilní měřená nejméně 3 měsíce po zahájení plné antikoagulace a mPAP >20 mmHg a PVR ≥2 WU, PAWP ≤15 mmHg; nebo s přetrvávající nebo recidivující PH po plicní endarterektomii (mPAP > 20 mmHg a PVR ≥ 2 WU, PAWP ≤ 15 mm Hg měřeno alespoň 6 měsíců po operaci (popř. Simonneauovi a kol. 2018).
3. Pacienti dosud neléčení (s ohledem na specifickou medikaci PAH) a pacienti předléčení antagonistou endotelinového receptoru nebo analogem prostacyklinu, předléčení po dobu nejvýše 2 měsíců před screeningem (podle předběžné kombinované léčby).*
4. *Předléčení pacienti musí být stabilní na léčbě antagonisty endotelinového receptoru nebo prostacyklinem po dobu alespoň dvou týdnů před návštěvou 1. "Stabilní" je definováno jako žádná změna typu antagonistů endotelinového receptoru nebo analogu prostacyklinu a příslušné denní dávky.
5. Pacient může být také zařazen, pokud má být převedena na léčbu přetrvávajícím inhibitorem fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) (předléčená po dobu nejvýše 2 měsíců před screeningem) s kombinovanou léčbou antagonistou endotelinového receptoru nebo analogem prostacyklinu nebo bez ní. riocigvát podle klinické indikace, zejména když rizikový profil pacienta zůstal ve středně rizikové skupině navzdory adekvátní počáteční léčbě včetně PDE5i (definované jako alespoň 3 z následujících parametrů: klinické známky progrese, přetrvávající WHO-FC III, 6MWD mezi 165 -440m, vrchol V02 11-15ml/min/kg (35-65% predik.), NTproBNP 300-1400 ng/l, RA-oblast 18-26cm2,RAP 8-14mmHg, CI 2,0-2,4 l/ min) nebo při intoleranci PDE5i. Jakékoli rozhodnutí o změně učiní lékaři na pravidelné klinické kontrolní návštěvě.
6. Jsou povoleny nespecifické léčby, které lze také použít k léčbě PH, jako jsou perorální antikoagulancia, diuretika, digitalis, blokátory kalciových kanálů nebo suplementace kyslíkem. Léčba antikoagulancii (pokud je indikována) však musí být u pacientů s PAH 1 zahájena nejméně 1 měsíc před návštěvou.
7. Výsledky RHC nesmí být při screeningu starší než 6 měsíců (budou považovány za výchozí hodnoty) a musí být měřeny v zúčastněném centru za standardizovaných podmínek (viz manuál katetrizace Swan Ganz pro konkrétní studii). Pokud příslušná měření nebyla provedena v souvislosti s pravidelným diagnostickým zpracováním pacienta, musí být provedena jako součást studie ve fázi před zahájením studie (poté, co pacient podepsal informovaný souhlas).
8. Do studie mohou být zařazeny ženy bez fertilního věku definované jako postmenopauzální ženy ve věku 50 let nebo starší, ženy s oboustranným podvázáním vejcovodů, ženy s oboustrannou ovariektomií a ženy s hysterektomií.
9. Ženy ve fertilním věku mohou být zařazeny do studie, pouze pokud platí všechny následující podmínky (uvedené níže): a. Negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči na začátku studie (návštěva 1). b. Souhlas s prováděním měsíčních těhotenských testů moči během studie a alespoň 30 dnů po ukončení studijní léčby. Tyto testy by měl pacient provádět doma. C. Souhlas s dodržováním antikoncepčního schématu, jak je specifikováno ve Screeningu, do alespoň 30 dnů po ukončení studijní léčby.
10. Pacienti, kteří jsou schopni porozumět pokynům a dodržovat je a kteří jsou schopni se studie zúčastnit po celou dobu.
11. Pacienti musí dát svůj písemný informovaný souhlas s účastí ve studii poté, co obdrželi odpovídající předchozí informace a před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné ženy, kojící ženy nebo ženy ve fertilním věku, které nejsou schopny nebo ochotny dodržovat výše uvedené metody antikoncepce nařízené studiem.
2. Pacienti s PH specifickou léčbou < 2 měsíce před screeningem.
3. Pacienti s takovou zdravotní poruchou, stavem nebo anamnézou, která by podle názoru zkoušejícího narušila schopnost pacienta zúčastnit se nebo dokončit tuto studii.
4. Pacienti se základními zdravotními poruchami s předpokládanou délkou života pod 2 roky (např. aktivní rakovinné onemocnění s lokalizovanou a/nebo metastázovanou nádorovou hmotou).
5. Pacienti s anamnézou závažných nebo vícečetných alergií na léky
6. Pacienti s přecitlivělostí na hodnocené léčivo nebo na kteroukoli pomocnou látku.
7. Pacienti, kteří nejsou schopni provést platný test 6MWD (např. ortopedické onemocnění, okluzivní onemocnění periferních tepen, které ovlivňuje schopnost pacienta chodit).

8. Následující specifické léky pro současnou léčbu PH nebo léky, které mohou vykazovat farmakodynamickou interakci se studovaným lékem, nejsou povoleny:

   1. Parenterální analogy prostacyklinu
   2. Specifické inhibitory fosfodiesterázy (např. sildenafil nebo tadalafil): může být převeden na riociguát, ale nesmí být podáván jako doplněk ke studovanému léku
   3. nebo nespecifické inhibitory fosfodiesterázy (např. dipyridamol, teofylin)
   4. ŽÁDNÍ dárci (např. dusičnany)

9. Výluky plicních onemocnění

   1. Středně těžké až těžké bronchiální astma nebo CHOPN (Forced Expiratory Volume < 60 % predikovaného) nebo těžké restriktivní plicní onemocnění (Total Lung Capacity < 70 % predikované) a/nebo definované tak, že počítačová tomografie s vysokým rozlišením ukazuje <20 % parenchymální plicní onemocnění.
   2. Závažné vrozené abnormality plic, hrudníku a bránice.
   3. Klinické nebo radiologické známky plicní veno-okluzivní choroby (PVOD) nebo plicní kapilární hemangiomatózy (PCH) nebo PH a idiopatické intersticiální pneumonie (PH-IIP)

10. Kardiovaskulární vyloučení:

    1. Nekontrolovaná arteriální hypertenze (systolický krevní tlak >180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >110 mmHg).
    2. Systolický krevní tlak <95 mmHg.
    3. Selhání levého srdce s ejekční frakcí menší než 40 %.
    4. Plicní venózní hypertenze s plicním arteriálním tlakem v zaklínění >15 mmHg.
    5. Hypertrofická obstrukční kardiomyopatie.
    6. Závažné prokázané nebo suspektní onemocnění koronárních tepen podle názoru vyšetřovatelů (pacienti s klasifikací anginy podle Kanadské kardiovaskulární společnosti třída 2-4 a/nebo vyžadující nitráty a/nebo infarkt myokardu během posledních 3 měsíců před návštěvou 1).
    7. Klinický důkaz symptomatického aterosklerotického onemocnění (např. onemocnění periferních tepen se zkrácenou vzdáleností chůze, mrtvice v anamnéze s přetrvávajícím neurologickým deficitem atd.).

11. Výjimky související s poruchami funkce orgánů:

    a) Klinicky relevantní jaterní dysfunkce indikovaná: i. bilirubin > 2násobek horní hranice normálu ii. a/nebo jaterní transaminázy > 3násobek horní hranice normálu iii. a/nebo známky těžké jaterní insuficience (např. porucha syntézy albuminu s albuminem < 32 g/l, jaterní encefalopatie > stupeň 1a: West Haven Criteria of Altered Mental Status in Hepatic Encephalopathy) b) Renální insuficience (rychlost glomerulární filtrace <30 ml/min, např. vypočítané na základě Cockcroftova vzorce).