Effetti di Riociguat sulla dimensione e la funzione del ventricolo destro in PAH e CTEPH (RIVERII)

Criterio di inclusione:

1. ≥18 anni di età al momento dell'inclusione.
2. Pazienti di sesso maschile e femminile con PAH sintomatica con pressione arteriosa polmonare media (mPAP) >20 mmHg e resistenza vascolare polmonare (PVR) ≥2 unità di legno (WU), pressione arteriosa polmonare di cuneo (PAWP) ≤15 mmHg (Gruppo I / Nice Clinical Classificazione dell'ipertensione polmonare) o CTEPH (Gruppo IV / Classificazione clinica di Nizza dell'ipertensione polmonare) definita come inoperabile misurata almeno 3 mesi dopo l'inizio della terapia anticoagulante completa e mPAP >20 mmHg e PVR ≥2 WU, PAWP ≤15 mmHg; o con IP persistente o ricorrente dopo endoarterectomia polmonare (mPAP >20 mmHg e PVR ≥2 WU, PAWP ≤15 mmHg misurata almeno 6 mesi dopo l'intervento chirurgico (secondo a Simonneau et al. 2018).
3. Pazienti naïve al trattamento (rispetto al farmaco specifico per la PAH) e pazienti pretrattati con un antagonista del recettore dell'endotelina o un analogo della prostaciclina, pretrattati al massimo per 2 mesi prima dello screening (secondo il trattamento di combinazione iniziale).*
4. *I pazienti pretrattati devono essere stabili con antagonisti del recettore dell'endotelina o trattamento con prostaciclina per almeno due settimane prima della Visita 1. "Stabile" è definito come nessun cambiamento nel tipo di antagonisti del recettore dell'endotelina o analogo della prostaciclina e la rispettiva dose giornaliera.
5. Un paziente può essere arruolato anche se deve passare a un trattamento persistente con un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) (pretrattato per 2 mesi al massimo prima dello screening) con o senza trattamento combinato con un antagonista del recettore dell'endotelina o un analogo della prostaciclina riociguat per indicazione clinica, in particolare quando il profilo di rischio del paziente è rimasto nel gruppo a rischio intermedio nonostante un adeguato trattamento iniziale comprendente PDE5i (definito come almeno 3 dei seguenti parametri: segni clinici di progressione, persistente WHO-FC III, 6MWD tra 165 -440 m, picco V02 11-15 ml/min/kg (35-65% del predetto), NTproBNP 300-1400 ng/l, area RA 18-26 cm2, RAP 8-14 mmHg, CI 2,0-2,4 l/ min) o in caso di intolleranza alla PDE5i. Qualsiasi decisione di cambiare sarà presa dai medici durante una regolare visita di follow-up clinico.
6. Sono consentiti trattamenti non specifici che possono essere utilizzati anche per il trattamento dell'IP come anticoagulanti orali, diuretici, digitale, calcio-antagonisti o supplementazione di ossigeno. Tuttavia, il trattamento con anticoagulanti (se indicato) deve essere iniziato almeno 1 mese prima della visita nei pazienti con PAH 1.
7. I risultati RHC non devono essere più vecchi di 6 mesi allo screening (saranno considerati come valori basali) e devono essere stati misurati nel centro partecipante in condizioni standardizzate (fare riferimento al manuale di cateterizzazione di Swan Ganz specifico per lo studio). Se le rispettive misurazioni non sono state eseguite nel contesto del normale iter diagnostico del paziente, devono essere eseguite come parte dello studio durante la fase pre-studio (dopo che il paziente ha firmato il consenso informato).
8. Le donne senza potenziale fertile definite come donne in postmenopausa di età pari o superiore a 50 anni, donne con legatura delle tube bilaterale, donne con ovariectomia bilaterale e donne con isterectomia possono essere incluse nello studio.
9. Le donne in età fertile possono essere incluse nello studio solo se si applicano tutte le condizioni seguenti (elencate di seguito): a. Test di gravidanza su siero negativo allo screening e test di gravidanza su urina negativo all'inizio dello studio (visita 1). B. Accordo per eseguire test mensili di gravidanza sulle urine durante lo studio e fino ad almeno 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio. Questi test dovrebbero essere eseguiti dal paziente a casa. C. Accordo a seguire lo schema contraccettivo come specificato da Screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio.
10. Pazienti in grado di comprendere e seguire le istruzioni e che sono in grado di partecipare allo studio per l'intero periodo.
11. I pazienti devono aver dato il proprio consenso informato scritto a partecipare allo studio dopo aver ricevuto adeguate informazioni precedenti e prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza, o donne che allattano o donne in età fertile non in grado o disposte a rispettare i metodi contraccettivi richiesti dallo studio sopra specificati.
2. Pazienti con trattamento specifico per IP <2 mesi prima dello screening.
3. - Pazienti con un disturbo medico, una condizione o una storia di tali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbero la capacità del paziente di partecipare o completare questo studio.
4. Pazienti con disturbi medici di base con un'aspettativa di vita prevista inferiore a 2 anni (ad es. malattia tumorale attiva con massa tumorale localizzata e/o metastatica).
5. Pazienti con una storia di allergie ai farmaci gravi o multiple
6. Pazienti con ipersensibilità al farmaco sperimentale o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
7. Pazienti che non sono in grado di eseguire un test 6MWD valido (ad es. malattia ortopedica, malattia occlusiva dell'arteria periferica, che compromette la capacità di deambulazione del paziente).

8. Non sono consentiti i seguenti farmaci specifici per il trattamento concomitante dell'IP o farmaci che possono esercitare un'interazione farmacodinamica con il farmaco in studio:

   1. Analoghi della prostaciclina per via parenterale
   2. Inibitori specifici della fosfodiesterasi (ad es. sildenafil o tadalafil): può essere passato a riociguat ma non essere somministrato in aggiunta al farmaco oggetto dello studio
   3. o inibitori non specifici della fosfodiesterasi (ad es. dipiridamolo, teofillina)
   4. NO donatori (es. Nitrati)

9. Esclusioni malattie polmonari

   1. Asma bronchiale da moderato a grave o BPCO (volume espiratorio forzato <60% del predetto) o malattia polmonare restrittiva grave (capacità polmonare totale <70% del predetto) e/o definita come se la tomografia computerizzata ad alta risoluzione mostrasse <20% di malattia polmonare parenchimale.
   2. Gravi anomalie congenite dei polmoni, del torace e del diaframma.
   3. Evidenza clinica o radiologica di malattia polmonare-veno-occlusiva (PVOD) o emangiomatosi capillare polmonare (PCH) o IP e polmonite interstiziale idiopatica (PH-IIP)

10. Esclusioni cardiovascolari:

    1. Ipertensione arteriosa incontrollata (pressione arteriosa sistolica >180 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >110 mmHg).
    2. Pressione arteriosa sistolica <95 mmHg.
    3. Insufficienza cardiaca sinistra con frazione di eiezione inferiore al 40%.
    4. Ipertensione venosa polmonare con pressione arteriosa polmonare >15 mmHg.
    5. Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
    6. - Malattia coronarica grave provata o sospetta secondo l'opinione degli investigatori (pazienti con classe 2-4 di classificazione dell'angina della Canadian Cardiovascular Society e/o che richiedono nitrati e/o infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi prima della visita 1).
    7. Evidenza clinica di malattia aterosclerotica sintomatica (ad es. malattia delle arterie periferiche con distanza percorsa ridotta, anamnesi di ictus con deficit neurologico persistente, ecc.).

11. Esclusioni relative a disturbi della funzione d'organo:

    a) Disfunzione epatica clinicamente rilevante indicata da: i. bilirubina >2 volte il limite superiore normale ii. e/o transaminasi epatiche >3 volte il limite superiore normale iii. e/o segni di grave insufficienza epatica (ad es. sintesi alterata dell'albumina con un'albumina < 32 g/l, encefalopatia epatica > grado 1a: criteri di West Haven di stato mentale alterato nell'encefalopatia epatica) b) insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min, ad es. calcolato in base alla formula di Cockcroft).