Perorální sildenafil pro zátěžovou kapacitu, dušnost a kardiopulmonální funkci u CHOPN

CHOPN je stav charakterizovaný obstrukcí dýchacích cest a je v současnosti 4. nejčastější příčinou úmrtí v Kanadě. Pacienti s CHOPN pociťují významnou námahovou dušnost, která prokazatelně snižuje kvalitu života a fyzickou aktivitu a zvyšuje riziko úmrtnosti. Mnoho práce zkoumalo mechanismy dušnosti u středně těžké a těžké CHOPN, ale mechanismy dušnosti u pacientů s mírnou CHOPN, u nichž jsou symptomy často neúměrné stupni obstrukce dýchacích cest, nejsou dobře pochopeny. Pacienti s mírnou CHOPN vykazují přehnanou ventilační odpověď na zátěž, určenou ventilační odpovědí na produkci oxidu uhličitého (VE/VCO2), která je klíčovým přispěvatelem k dušnosti a je prediktivní pro mortalitu. Nedávné práce naznačují, že zvýšený VE/VCO2 během cvičení u mírné CHOPN je sekundární k většímu mrtvému ​​prostoru (tj. ventilace bez perfuze) a/nebo nerovnost ventilace/perfuze (V̇ A/Q) (tj. špatné přizpůsobení ventilace k perfuzi). Výzkumníci navrhli, že zvýšený mrtvý prostor nebo nerovnost V̇A/Q je sekundární k plicní vaskulární dysfunkci a hypoperfuzi plicních kapilár. Nedávno jsme ukázali, že iNO snižuje dušnost a VE/VCO2 a zlepšuje zátěžovou kapacitu u mírné CHOPN, což naznačuje, že plicní vaskulární dysfunkce je důležitým přispěvatelem k nesnášenlivosti zátěže u mírné CHOPN. Důležité je, že tato práce prokázala, že plicní vazodilatační cesty zprostředkované NO jsou neporušené a jsou životaschopným cílem pro zlepšení tolerance zátěže u mírné CHOPN. Proto předpokládáme, že sildenafil, který potencuje vnitřní vazodilatační mechanismy zprostředkované NO, zlepší toleranci zátěže u mírné CHOPN.

Ve srovnání s kontrolami bez onemocnění mají pacienti s mírnou CHOPN tupou difúzní kapacitu a odpověď objemu plicní kapilární krve na zátěž. V poloze na zádech, která minimalizuje heterogenitu průtoku odstraněním tlakového gradientu vyvolaného koronální gravitací, nebyly difúzní kapacita a objemové odpovědi plicní kapiláry na zátěž korigovány. Důsledkem tohoto zjištění je, že i mírná CHOPN existuje kromě reverzibilní plicní vaskulární dysfunkce určitý stupeň trvalé vaskulární destrukce. V současnosti není známo, kdy nebo zda v kontinuu závažnosti CHOPN dochází k přechodu od léčitelné plicní vaskulární dysfunkce k nevratné plicní vaskulární destrukci.

Sildenafil byl dříve testován u středně těžké až těžké CHOPN se smíšeným úspěchem. Blanco a kol. testovali vliv sildenafilu (dávka 20 nebo 40 mg) na hemodynamiku a výměnu plynů na vzorku pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. 85 procent vzorku mělo plicní hypertenzi definovanou jako střední tlak v plicnici >20 mmHg. Sildenafil významně snížil tlak v plicnici v klidu a během zátěže (-6, resp. -11 mmHg) a zlepšil nerovnosti VA/Q. Rietema a kol. nezjistili žádný přínos sildenafilu (3x50 mg denně po dobu 3 měsíců) na tepový objem (vleže, klid/cvičení) nebo zátěžovou kapacitu u středně těžké až těžké CHOPN. V randomizované, placebem kontrolované studii sildenafil (3x20 mg denně, 3 měsíce) nezlepšil výsledky plicní rehabilitace včetně doby vytrvalosti cyklu, vzdálenosti 6 minut chůze nebo kvality života. Není známo, proč se slibné snížení tlaku v plicnici a zlepšené přizpůsobení V̇A/Q nepromítlo do zvýšení zdvihového objemu nebo cvičební kapacity při chronickém dávkování sildenafilu. Výsledky lze částečně vysvětlit polohou těla vleže na zádech během měření tepového objemu a obecně pozdním stavem onemocnění pacientů s CHOPN. Plicní vaskulární dysfunkce pozorovaná časně v progresi onemocnění může přejít do nevratných vaskulárních/plicních strukturálních změn, pro které mají iNO ​​nebo sildenafil omezené využití. V souladu s tím je sekundárním cílem této studie porozumět patologické vaskulární progresi u COPD, aby bylo možné identifikovat terapeutické okno pro plicní vaskulární intervenci. Předpokládáme, že sildenafil bude mít větší kardiopulmonální přínos (zvýšená difuzní kapacita v klidu a při zátěži, větší pokles tlaku v plicnici) u časné, mírné CHOPN ve srovnání se středně těžkou CHOPN, což svědčí o vaskulární dysfunkci u mírné CHOPN přecházející v vaskulární destrukci v pozdějších chorobných stavech.

Cíle zkoušek

1. Zkoumat vliv akutního perorálního sildenafilu na maximální spotřebu kyslíku (vrchol V̇O2) během cvičení v kontinuu CHOPN
2. Zjistit, zda akutní perorální sildenafil zlepšuje námahovou dušnost u CHOPN.
3. Zkoumat kardio-pulmonální účinky a mechanismy perorálního sildenafilu.

Zkušební design

Primární koncové body studie/sekundární koncové body Primární koncové body studie pro navrhovanou studii jsou:

1. Cvičební kapacita určená maximální spotřebou kyslíku (vrchol V̇O2).

   Cílové body sekundární studie pro navrhovanou studii jsou:

2. Dušnost při cvičení (upravená Borgova stupnice, 1-10)
3. Plicní funkce při zátěži (V E/VCO2, objem plicní kapilární krve, difúzní kapacita)
4. Srdeční výdej stanovený impedanční kardiografií.
5. Tlak v plicnici (odhad z klidové/zátěžové echokardiografie).

Studovat design

Randomizovaný, dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný zkřížený design

Léčba: Sildenafil (perorálně), 25 mg; Placebo: Placebo pilulka lékařské kvality

Sedm sezení bude dokončeno během 8 týdnů v následujícím pořadí:

Návštěva 1) Registrace a seznámení účastníka, anamnéza, test na hodnocení CHOPN (CAT), upravená stupnice dušnosti Medical Research Council (mMRC), standardní test plicních funkcí (PFT, včetně kontroly bronchodilatátorů) a test na maximální kardiopulmonální zátěž (CPET) po etapách. s elektrokardiografií (EKG), pulzní oxymetrií a intermitentním krevním tlakem a hodnocením vnímané námahy (RPE, únava nohou a dušnost, modifikovaná Borgova stupnice). Píchnutím do prstu bude odebrán malý vzorek krve k měření hemoglobinu (pro korekci DLCO). Další vzorek žilní krve bude odebrán pro analýzu krevních biomarkerů pro charakterizaci účastníků včetně sérové ​​analýzy interleukinu 6, c-reaktivního proteinu a tumor nekrotizujícího faktoru alfa.

Návštěvy 2 a 3) Účastníkům bude perorálně podáno placebo/sildenafil (náhodně objednaný), počkají se 30 minut a poté se zahájí testování. Účastníci absolvují postupný až maximální CPET (analýza výměny plynů, srdeční frekvence, srdeční výdej měřený impedanční kardiografií, krevní tlak, RPE, saturace arterií kyslíkem).

Návštěvy 4 a 5) Účastníkům bude perorálně podáno placebo/sildenafil (náhodně objednaný), počkají se 30 minut a poté se zahájí testování. Testování začne měřením klidové difuzní kapacity, objemu plicní kapilární krve (Vc) a membránové difuzní kapacity (Dm) pomocí techniky vícenásobného frakčního vdechovaného kyslíku (FIO2)-DLCO. Účastníci pak budou cyklovat při 40 W a 50 % maximální pracovní rychlosti, jak bylo stanoveno z návštěvy 1, měření se budou opakovat během cvičení v ustáleném stavu. Po celou dobu bude monitorována srdeční frekvence, saturace kyslíkem a karboxyhemoglobin. Po každé fázi (klid, 40 W, 50 % maximální pracovní frekvence) bude odebrán malý vzorek krve pro měření hemoglobinu pro korekci hodnot DLCO.

Návštěva 6) Účastníci podstoupí nerandomizovanou kontrolu a poté sildenafilovou klidovou a zátěžovou echokardiografii na rukojeti. Echokardiografie bude použita k odhadu srdečních objemů, funkce a systolického tlaku v plicnici v klidu a při zátěži rukojeti. Izometrická zátěžová echokardiografie rukojeti byla dříve používána u zdravé a klinické populace k vyvolání výrazného srdečního stresu bez hyperpnoe – hlavního faktoru snižujícího kvalitu obrazu, zejména u CHOPN v důsledku dynamické hyperinflace.

Návštěva 7) Účastníci podstoupí počítačovou tomografii hrudníku k charakterizaci plicní struktury a emfyzému.

Předpokládá se, že návštěva 1 bude trvat ~2 hodiny. Očekává se, že návštěvy 2 a 3 zaberou ~1,5 hodiny. Předpokládá se, že návštěvy 4 a 5 budou trvat 2 hodiny. Návštěva 6 by měla trvat 2 hodiny. Návštěva 7 by měla trvat 1 hodinu. Předpokládaná celková délka studie je ~12 hodin.

Analýza dat

K vyhodnocení změny V̇O2peak se sildenafilem bude použit model smíšených efektů. K testování rozdílu v odpovědi VO2peak u mírné CHOPN ve srovnání s kontrolami bez CHOPN bude použita dvoucestná opakovaná měření ANOVA. Dvoucestná opakovaná měření ANOVA bude použita k hodnocení změn dušnosti, srdečního výdeje, ventilace, ventilační účinnosti (V̇E/V̇CO2), difuzní kapacity a objemu kapilární krve během zátěže. Rozptyl ve změnách V̇O2peak bude zkoumán pomocí Pearsonovy regresní a moderační analýzy srdečních faktorů odvozených od echa a plicní funkce/výměny plynů. K testování rozdílů v odpovědi objemu plicní kapilární krve na sildenafil mezi mírnou a středně těžkou CHOPN bude použita třícestná opakovaná měření ANOVA.