Doustny syldenafil dla zdolności wysiłkowej, duszności i funkcji krążeniowo-oddechowej w POChP

POChP jest schorzeniem charakteryzującym się niedrożnością dróg oddechowych i jest obecnie czwartą najczęstszą przyczyną zgonów w Kanadzie. Pacjenci z POChP doświadczają znacznej duszności wysiłkowej, co, jak wykazano, obniża jakość życia i aktywność fizyczną oraz zwiększa ryzyko zgonu. Mechanizmy duszności w umiarkowanej i ciężkiej postaci POChP były przedmiotem wielu prac, ale mechanizmy duszności u pacjentów z łagodną postacią POChP, u których objawy są często nieproporcjonalne do stopnia obturacji dróg oddechowych, nie są dobrze poznane. Pacjenci z łagodną postacią POChP wykazują przesadną reakcję oddechową na wysiłek fizyczny, zdeterminowaną odpowiedzią oddechową na wytwarzanie dwutlenku węgla (V̇E/V̇CO2), który jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do duszności i jest wskaźnikiem śmiertelności. Ostatnie prace sugerują, że zwiększone V̇E/V̇CO2 podczas ćwiczeń w łagodnej POChP jest wtórne do zwiększonej martwej przestrzeni (tj. wentylacja bez perfuzji) i/lub nierówność wentylacja/perfuzja (V̇ A/Q) (tj. słabe dopasowanie wentylacji do perfuzji). Naukowcy zasugerowali, że zwiększona przestrzeń martwa lub nierówność V̇A / Q jest wtórna do dysfunkcji naczyń płucnych i hipoperfuzji naczyń włosowatych płuc. Ostatnio wykazaliśmy, że iNO zmniejsza duszność i V̇E/V̇CO2 oraz poprawia wydolność wysiłkową w łagodnej POChP, co sugeruje, że dysfunkcja naczyń płucnych jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do nietolerancji wysiłku w łagodnej POChP. Co ważne, ta praca wykazała, że ​​szlaki rozszerzania naczyń płucnych, w których pośredniczy NO, są nienaruszone i są realnym celem poprawy tolerancji wysiłku w łagodnej POChP. Dlatego stawiamy hipotezę, że sildenafil, który nasila wewnętrzne mechanizmy rozszerzania naczyń, w których pośredniczy NO, poprawi tolerancję wysiłku w łagodnej POChP.

W porównaniu z grupą kontrolną bez choroby, pacjenci z łagodną POChP mają zmniejszoną zdolność dyfuzji i objętość krwi włośniczkowej płuc w odpowiedzi na wysiłek fizyczny. W pozycji leżącej, która minimalizuje heterogeniczność przepływu poprzez usunięcie gradientu ciśnienia indukowanego przez grawitację koronalną, pojemność dyfuzyjna i odpowiedzi objętości krwi włośniczkowej płuc na wysiłek nie zostały skorygowane. Implikacją tego odkrycia jest to, że nawet łagodna POChP, oprócz odwracalnej dysfunkcji naczyń płucnych, występuje pewien stopień trwałego zniszczenia naczyń. Obecnie nie wiadomo, kiedy i czy w kontinuum ciężkości POChP następuje przejście od uleczalnej dysfunkcji naczyń płucnych do nieodwracalnego zniszczenia naczyń płucnych.

Sildenafil był wcześniej testowany w umiarkowanej i ciężkiej POChP z mieszanymi sukcesami. Blanco i in. badali wpływ sildenafilu (dawka 20 lub 40 mg) na hemodynamikę i wymianę gazową w próbie pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej POChP. Osiemdziesiąt pięć procent próby miało nadciśnienie płucne zdefiniowane jako średnie ciśnienie w tętnicy płucnej > 20 mmHg. Syldenafil istotnie zmniejszał ciśnienie w tętnicy płucnej w spoczynku i podczas wysiłku (odpowiednio -6 i -11 mmHg) oraz poprawiał nierówność VA/Q. Rietema i in. nie stwierdzili korzyści syldenafilu (3x50 mg dziennie przez 3 miesiące) na objętość wyrzutową (w pozycji leżącej, spoczynkowej/ćwiczenia) lub wydolność wysiłkową w umiarkowanej do ciężkiej POChP. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu sildenafil (3x20 mg dziennie, 3 miesiące) nie poprawił wyników rehabilitacji oddechowej, w tym czasu wytrzymałości cyklu, 6-minutowego marszu ani jakości życia. Nie wiadomo, dlaczego obiecujące obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej i lepsze dopasowanie V̇A/Q nie przełożyło się na zwiększenie objętości wyrzutowej lub wydolności wysiłkowej przy przewlekłym dawkowaniu syldenafilu. Wyniki można częściowo wytłumaczyć ułożeniem ciała na plecach podczas pomiaru objętości wyrzutowej oraz ogólnie późnym stanem chorobowym pacjentów z POChP. Dysfunkcja naczyń płucnych obserwowana we wczesnym stadium progresji choroby może przekształcić się w nieodwracalne zmiany strukturalne naczyń/płuc, w przypadku których iNO lub syldenafil mają ograniczone zastosowanie. W związku z tym drugorzędnym celem niniejszego badania jest zrozumienie patologicznej progresji naczyniowej w POChP w celu określenia okna terapeutycznego dla interwencji naczyniowej płuc. Stawiamy hipotezę, że syldenafil będzie miał większe korzyści krążeniowo-oddechowe (zwiększona zdolność dyfuzyjna w spoczynku i podczas ćwiczeń, większy spadek ciśnienia w tętnicy płucnej) we wczesnej, łagodnej POChP w porównaniu z średnio-ciężką POChP, co wskazuje na dysfunkcję naczyniową w łagodnej POChP przechodzącej w destrukcję naczyń w późniejszych stanach chorobowych.

Cele próby

1. Zbadanie wpływu doustnego syldenafilu na maksymalne zużycie tlenu (szczyt V̇O2) podczas ćwiczeń w kontinuum POChP
2. Zbadanie, czy ostry doustny syldenafil poprawia duszność wysiłkową w POChP.
3. Zbadanie wpływu i mechanizmów sercowo-płucnych syldenafilu podawanego doustnie.

Projekt próbny

Główne punkty końcowe badania/Drugorzędowe punkty końcowe Główne punkty końcowe badania dla proponowanego badania to:

1. Wydolność wysiłkowa określona przez maksymalne zużycie tlenu (szczytowe V̇O2).

   Drugorzędowe punkty końcowe badania dla proponowanego badania to:

2. Duszność podczas wysiłku (zmodyfikowana skala Borga, 1-10)
3. Czynność płuc podczas wysiłku (V̇ E/V̇CO2, objętość krwi w naczyniach włosowatych płuc, pojemność dyfuzyjna)
4. Rzut serca określony za pomocą kardiografii impedancyjnej.
5. Ciśnienie w tętnicy płucnej (oszacowane na podstawie echokardiografii spoczynkowej/wysiłkowej).

Projekt badania

Randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo projekt krzyżowy

Leczenie: Sildenafil (doustnie), 25 mg; Placebo: pigułka placebo klasy medycznej

Siedem sesji zostanie zakończonych w ciągu 8 tygodni w następującej kolejności:

Wizyta 1) Rejestracja i zapoznanie uczestników, wywiad lekarski, test oceniający POChP (CAT), zmodyfikowana skala duszności Medical Research Council (mMRC), standardowy test czynnościowy płuc (PFT, w tym kontrola leku rozszerzającego oskrzela) oraz test wysiłkowy CPET od stopnia do maksymalnego z elektrokardiografią (EKG), pulsoksymetrią i przerywanym ciśnieniem krwi oraz oceną postrzeganego wysiłku (RPE, zmęczenie nóg i duszność, zmodyfikowana skala Borga). Mała próbka krwi zostanie pobrana przez nakłucie palca w celu zmierzenia hemoglobiny (w celu skorygowania DLCO). Dodatkowa próbka krwi żylnej zostanie pobrana do analizy biomarkerów krwi w celu scharakteryzowania uczestników, w tym analizy surowicy interleukiny 6, białka c-reaktywnego i czynnika martwicy nowotworów alfa.

Wizyty 2 i 3) Uczestnikom zostanie podane doustnie placebo/sildenafil (zamawiane losowo), odczekaj 30 minut, a następnie rozpocznij testowanie. Uczestnicy przejdą etapowy do maksymalnego CPET (analiza wymiany gazowej, częstość akcji serca, pojemność minutowa serca mierzona za pomocą kardiografii impedancyjnej, ciśnienie krwi, RPE, wysycenie krwi tętniczej tlenem).

Wizyty 4 i 5) Uczestnikom zostanie podane doustnie placebo/sildenafil (losowo), odczekaj 30 minut, a następnie rozpocznij testowanie. Badanie rozpocznie się od pomiaru spoczynkowej pojemności dyfuzyjnej, objętości krwi w naczyniach włosowatych płuc (Vc) i pojemności dyfuzyjnej błony (Dm) przy użyciu techniki wielokrotnego ułamkowego wdechu tlenu (FIO2)-DLCO. Następnie uczestnicy będą jeździć na rowerze z mocą 40 W i 50% szczytowego tempa pracy, jak ustalono podczas wizyty 1, pomiary zostaną powtórzone podczas ćwiczeń w stanie ustalonym. Tętno, wysycenie tlenem i karboksyhemoglobina będą monitorowane przez cały czas. Po każdym etapie (odpoczynek, 40 W, 50% maksymalnego tempa pracy) zostanie pobrana mała próbka krwi, poprzez nakłucie palca, aby zmierzyć stężenie hemoglobiny i skorygować wartości DLCO.

Wizyta 6) Uczestnicy zostaną poddani nierandomizowanej kontroli, a następnie spoczynkowej syldenafilu i echokardiografii wysiłkowej z użyciem uchwytu. Echokardiografia zostanie wykorzystana do oszacowania objętości serca, funkcji i ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej w spoczynku i podczas nacisku ręki. Izometryczna echokardiografia obciążeniowa była wcześniej stosowana w populacjach zdrowych i klinicznych w celu wywołania wyraźnego stresu serca bez hiperpnoe - głównego czynnika pogarszającego jakość obrazu, szczególnie w POChP z powodu dynamicznej hiperinflacji.

Wizyta 7) Uczestnicy zostaną poddani tomografii komputerowej klatki piersiowej w celu scharakteryzowania struktury płuc i rozedmy płuc.

Przewiduje się, że wizyta 1 potrwa około 2 godzin. Przewiduje się, że wizyty 2 i 3 potrwają około 1,5 godziny. Przewiduje się, że wizyty 4 i 5 potrwają 2 godziny. Przewiduje się, że wizyta 6 potrwa 2 godziny. Przewiduje się, że wizyta 7 potrwa 1 godzinę. Przewidywany całkowity czas trwania nauki to ~12 godzin.

Analiza danych

Model efektów mieszanych zostanie wykorzystany do oceny zmiany V̇O2peak z syldenafilem. Dwukierunkowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami zostanie wykorzystana do zbadania różnicy w odpowiedzi szczytowej VO2 w łagodnej POChP w porównaniu z grupą kontrolną wolną od POChP. Dwukierunkowa analiza ANOVA z powtarzanymi pomiarami zostanie wykorzystana do oceny zmian w duszności, pojemności minutowej serca, wentylacji, wydajności wentylacji (V̇E/V̇CO2), pojemności dyfuzyjnej i objętości krwi włośniczkowej podczas ćwiczeń. Wariancja zmian V̇O2peak zostanie zbadana przy użyciu regresji Pearsona i analizy moderacji czynników sercowych pochodzących z echa i funkcji płuc/wymiany gazowej. Trzyczynnikowa, powtarzana analiza ANOVA zostanie wykorzystana do zbadania różnic odpowiedzi objętościowej krwi włośniczkowej płuc na syldenafil między łagodną i umiarkowaną POChP.