Perioperační Encobini u BRAFV600 mutantního stadia III (B/C/D) nebo oligometastatického melanomu stadia IV (PREMIUM)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas s účastí
• Věk ≥ 18 let
• AJCC 8. vydání stadium III (B/C/D), nebo extrakraniální oligometastatický karcinom stadia IV BRAFV600 mutantní melanom, na základě histologického/cytologického a radiologického posouzení, pro které je plánována operace, a očekává se, že resekce odstraní všechny známé nádory s R0 resekční okraje. „Oligometastatické stadium IV“ je pro účely této studie definováno jako onemocnění ve stadiu M omezené na jediný tělesný orgán s výjimkou mozku, který lze snadno chirurgicky odstranit s předpokládanými jasnými okraji
• U pacientů ve stadiu III potvrzení neexistence známek vzdáleného metastatického onemocnění pomocí preferovaných zobrazovacích metod včetně CT těla nebo PET/CT a CT nebo MRI hlavy
• U pacientů ve stadiu IV potvrzení, že neexistují žádné známky neresekabilního metastatického onemocnění nebo metastatického onemocnění ve více než 1 tělesném orgánu pomocí preferovaných zobrazovacích modalit včetně CT těla nebo PET/CT a CT nebo MRI hlavy. Místo metastázy by nemělo být v kosti, CNS nebo v jakémkoli jiném místě těla, kde není možná úplná resekce
• Plánované resekabilní onemocnění musí být rentgenologicky měřitelné pomocí standardních zobrazovacích modalit.
• Základní hodnocení nádoru musí být provedeno do 28 dnů před randomizací
• Potvrzení mutace BRAF V600E nebo V600K
• Neobdrželi dříve žádné inhibitory BRAF nebo MEK
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Předpokládaná délka života > 12 měsíců
• Normální QTc interval (<480 ms) na EKG a ejekční frakci levé komory v normálních mezích, hodnoceno pomocí echokardiogramu nebo MUGA
• Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109 /l
• Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l
• Krevní destičky ≥100 x 109 /L
• Přiměřená funkce jater definovaná jako:
• Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN)
• Celkový bilirubin < 1,5 x ULN (kromě případů, kdy má pacient Gilbertův syndrom nebo jaterní metastázy, v takovém případě musí být bilirubin < 3 x ULN)
• Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:
• sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo
• vypočtená clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaulta ≥40 ml/min
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy, vyplňování QoL a PROM dotazníků a další postupy popsané v protokolu
• Ženy ve fertilním věku (WCBP) a všichni sexuálně aktivní mužští pacienti musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce po celou dobu léčby
• Umět spolknout zkušební lék
• Potvrzení adekvátní diagnostické nádorové tkáně dostupné pro výzkumné studie

Kritéria vyloučení

• Předchozí adjuvantní léčba resekovaného primárního nebo lokoregionálního melanomu
• Jiné invazivní malignity diagnostikované během posledních 2 let, které nejsou v kompletní remisi nebo pro které je nutná další léčba
• Mozkové nebo kostní metastázy
• Nekutánní primární místo melanomu
• Předběžná radioterapie v místě plánované operace
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo rizikové faktory pro RVO (nekontrolovaný glaukom, oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo syndromy hyperkoagulability)
• Funkce levé komory <50 %
• Významný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, nemoc nebo laboratorní abnormalita, která by podle úsudku zkoušejícího vystavila pacienta nepřiměřenému riziku nebo narušila studii. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na:
• Pacienti s nekontrolovanou ischemickou srdeční nebo jinou kardiovaskulární příhodou (infarkt myokardu (MI), nová angina pectoris, tranzitorní ischemická ataka iktu (TIA) nebo nové městnavé srdeční selhání (CCF)) během posledních 6 měsíců
• Nekontrolovaná hypertenze
• Pacienti se stabilním, ale významným kardiovaskulárním onemocněním definovaným srdečním selháním (New York Heart Association Functional Classification (NYHF) III nebo IV nebo častou anginou pectoris
• Pacienti s výchozím QTC intervalem > 480 ms na elektrokardiogramu (EKG)
• Ejekční frakce levé komory pod dolní hranicí normálu
• Přítomnost aktivní infekce
• Cirhotické onemocnění jater, známá chronická aktivní nebo akutní hepatitida B nebo hepatitida C
• Známá alergie nebo přecitlivělost na Encorafenib nebo Binimetinib nebo jejich pomocné látky. Binimetinib obsahuje laktózu, takže pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy budou vyloučeni.
• Ženy, které jsou těhotné, plánují otěhotnět nebo kojící během zkušební doby
• Užívání jakýchkoli jiných zkoumaných protirakovinných léků (vyžaduje se vymývací období 28 dní)
• Použití silných induktorů a inhibitorů CYP3A4 (Příloha 4 – Zakázané léky)
• Známá HIV nebo aktivní infekce Hep B nebo Hep C
• Pacienti, kteří mají neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou kreatinfosfokinázou (CK, např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
• Autoimunitní stavy vyžadující pravidelné nebo přerušované užívání jakýchkoli systémových steroidních nebo imunosupresivních léků, s výjimkou steroidních inhalátorů
• Jakákoli imunoterapie za poslední 3 měsíce
• Předběžná radioterapie místa onemocnění plánovaného k resekci
• Souběžná účast v intervenční klinické studii (observační studie povoleny)