Posouzení bezpečnosti a předběžné klinické účinnosti s BAT6005 u pokročilých maligních pevných nádorů

Studie je rozdělena do dvou částí:

Část I: Studie eskalace jedné dávky léku. Ke zkoumání bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetických charakteristik BAT6005 byla použita zrychlená titrace a pravidlo eskalace dávky "3+3".

Vzhledem k tomu, že klinický přínos jedné látky může být omezený, studie použila zrychlenou titraci a pravidlo „3+3“ zvyšování dávky k prozkoumání bezpečného rozmezí dávek z etického hlediska vystavení menšího počtu subjektů neúčinným dávkám.

Bylo vytvořeno šest dávkových skupin, včetně 10mg (počáteční dávka) skupiny, 30mg skupiny, 100mg skupiny, 300mg skupiny, 600mg skupiny a 900mg skupiny, v daném pořadí.

Celek je rozdělen do dvou fází. První fáze: 10mg skupina, 30mg skupina, 100mg skupina používající metodu zrychlené titrace ke zvýšení dávky.

Druhá fáze: skupina 300 mg, skupina 600 mg, skupina 900 mg podle standardní studie se zvýšením dávky „3+3“.

Skupina/Způsob zvyšování Dávková skupina (mg) Počet případů s fixní dávkou (osoba) A/ Zrychlená titrace 10 1, nebo 3~6 B/ Zrychlená titrace 30 1, nebo 3~6 C/ zrychlená titrace 100 1, nebo 3~6 D/ Standard 3+3 300 3 až 6 E/ Standard 3+3 600 3 až 6 F/ Standard 3+3 900 3 až 6 Poznámka: Po dokončení studie zvyšující dávku lze po komplexním vyhodnocení považovat za vhodné bezpečnosti a dalších faktorů, nebo lze zvolit novou dávku mezi dávkou, která zastaví lezení, a předchozí skupinou s nižší dávkou podle výše uvedených pravidel pro stanovení přesnější maximální tolerované dávky podle konkrétní situace a po diskusi s výzkumníkem.

Pravidla pro eskalaci dávky jsou následující:

Pro první 3 dávkové skupiny A, B a C byla použita zrychlená titrace ve schématu zvyšování dávky, tj. velikost kohorty =1.

Nejprve byl zařazen 1 předmět ve skupině A. Pokud nebyla v souvislosti se studovaným lékem pozorována toxicita stupně ≥2 (s výjimkou jednoduchých laboratorních abnormalit, které výzkumník posoudil jako asymptomatické a bez zásahu), mohl být subjekt přímo převeden do skupiny B pro zvýšení dávky, která byla urychlena na skupinu C podle pravidla („1+1“).

Zvýšení zrychlené titrační dávky by mělo být přerušeno, jakmile je v jedné skupině pozorována toxicita třídy 2 nebo vyšší spojená se studovaným lékem (s výjimkou jednoduchých laboratorních abnormalit, které výzkumník posoudil jako asymptomatické a bez zásahu).

Další 2 subjekty v dávkové skupině budou převedeny do standardní eskalace dávky "3+3" (tj. velikost kohorty =3), dokud není dosaženo MTD nebo MAD.

Počínaje skupinou D byl režim zvyšování dávky upraven podle standardního pravidla „3+3“, jak je uvedeno v následující tabulce:

Populace DLT/současná dávková skupina rozhodnutí o zvýšení nebo snížení populační dávky 0/3 3 nové subjekty dostaly další skupinu s vysokou dávkou 1/3 současné dávkové skupiny následované 3 novými subjekty 1/3 a 0/3 nových subjektů obdrželo další skupina s vysokou dávkou

≥2/3 nebo ≥2/6 znamená, že dávka překročila MTD a měla by být zastavena. Pokud je v první dávkové skupině 6 osob, použije se jako MTD dřívější skupina s nižší dávkou.

Pokud jsou v předchozí dávkové skupině pouze 3 osoby, přidejte 3 osoby do předchozí dávkové skupiny.

Po přidání 3 osob byla MTD nadále regulována směrem dolů, pokud v předchozí dávkové skupině byly ≥2 DLT Pokud je zjištěna MTD, sponzor může zvolit dávku MTD nebo nižší jako doporučenou dávku pro klinické studie fáze II po diskuse s vyšetřovatelem na základě konkrétní situace.

Není-li dosaženo MTD, může zadavatel zvolit dávku MAD nebo jednu z následujících dávkových skupin jako doporučenou dávku pro klinické studie fáze II, v závislosti na konkrétní situaci a diskuzi se zkoušejícím.

Jak studie postupuje, protokoly mohou být povoleny k revizi definice DLT podle potřeby ve světle nových klinických nálezů.

Nežádoucí příhody, které splňují kritéria DLT, ke kterým došlo mimo období hodnocení DLT, nebo jiné nepříznivé bezpečnostní informace, které zkoušející považuje za smysluplné, přímo neovlivňují rozhodnutí o eskalaci dávky, ale měly by být zohledněny při konečném stanovení THE RP2D.

Před každým zvýšením dávky sponzor a zkoušející prodiskutují a komplexně vyhodnotí rozhodnutí o zvýšení nebo snížení dávky s využitím dostupných informací o bezpečnosti, farmakokinetické vlastnosti (pokud existují) a účinnosti.

Před zařazením do týmu s další dávkou musí všichni jedinci ve skupině s předchozí dávkou absolvovat 21 dní pozorování DLT, než se prozkoumá tolerance podle standardního pravidla eskalace dávky "3+3".

Ve studiích s eskalací dávky může být první subjekt ve stejné dávkové skupině zařazen do dalšího subjektu 1 týden po pozorování první dávky.

V rámci každé dávkové skupiny by mělo být mezi podáním předchozímu subjektu a podáním následujícím subjektům ponecháno minimálně 24 hodin.

Úprava snížení dávky není povolena; Dávka BAT6005 by měla být podle potřeby zvýšena, ale s extrémní opatrností, alespoň současně: ① Subjekty dostaly alespoň 4 cykly studijní medikace; ② Po diskusi mezi zadavatelem a studií se dospělo k závěru, že subjekty, které dostávaly skupinu s vyšší primární dávkou, by mohly přinést více klinických přínosů než skupina se současnou dávkou;

③ Bylo prokázáno, že skupina s vyšší dávkou nedokázala dosáhnout MTD v následných studiích eskalace dávky.

Část DRUHÁ: Studie prodloužení dávky. Podle předběžných výsledků studie bezpečnosti a účinnosti studie s eskalací dávky diskutoval zkoušející se sponzorem o výběru vhodné dávky a druhu nádoru pro rozšířenou studii, aby bylo možné dále studovat bezpečnost a klinickou účinnost jednotlivého léku BAT6005 a poskytnout základ pro následné klinické studie.

Byly naplánovány kohortové studie s 1 až 2 dávkami, přičemž v každé dávkové kohortě nebylo méně než 6 pacientů a byla provedena PK studie.

Celkové období studie lze zhruba rozdělit na období screeningu, období léčby a období sledování:

Doba screeningu: -28d~0d, to znamená, že po podepsání informovaného souhlasu může být vyhodnocení screeningu dokončeno do 28 dnů.

Období léčby: Každé 3 týdny je jeden cyklus podávání, studovaný lék se podává první den každého cyklu, počínaje druhým cyklem, časové okno podávání může být ±3 dny, ale kromě zobrazovacího vyšetření musí subjekty kompletní vitální funkce, laboratorní vyšetření, skóre fyzického stavu a další testy do 3 dnů před každým podáním.

Subjekty budou také muset dokončit klinická radiografická hodnocení nádoru (konzistentní, CT nebo MRI) každých 6 týdnů (±7 dní) během prvních 24 týdnů po počáteční dávce a poté každých 9 týdnů (±7 dní).

Studovaná farmakoterapie by měla pokračovat až do začátku progrese onemocnění, vysazení z důvodu nepřijatelné toxicity, přijetí nové protinádorové terapie z důvodu nedostatečného terapeutického přínosu, odvolání informovaného souhlasu a dobrovolného vysazení z jiných důvodů nebo maximálně 17 cyklů (přibližně 1 rok), podle toho, co nastane dříve.

Období hodnocení DLT bylo definováno jako první léčebný cyklus, od počátečního dávkování do 21 dnů po podání.

Období sledování: Pokud subjekty přeruší terapii studovaným lékem, EOT bude považováno za konec terapie.

U všech subjektů, včetně těch, kteří z jakéhokoli důvodu přerušili léčbu (kromě ztráty sledování, úmrtí, odvolání informovaného souhlasu), bude naplánována návštěva EOT do 21+7 dnů od podání posledního studovaného léku nebo před podáním následnou novou protinádorovou terapii.

Návštěvy EOT by měly zahrnovat vitální funkce, fyzikální vyšetření, laboratorní vyšetření a klinické hodnocení nádoru (CT nebo MRI).

Bezpečnostní opatření:

Po obdržení poslední dávky studovaného léku bylo požadováno, aby subjekty byly sledovány z důvodu bezpečnosti, včetně imunitně podmíněných nežádoucích příhod (irAE), ve 21+7, 60 (±7) dnech a 90 (±7) dnech do 90 (±7) dnů nebo po podání nové protinádorové léčby.

Bezpečnostní návštěvy by měly být prováděny ve studijním centru, kde by se měly provádět vitální funkce, fyzikální vyšetření, laboratorní vyšetření a další vyšetření za účelem vyhodnocení AE, souběžné medikace a souběžné léčby, dokud nežádoucí účinky související se studovaným lékem nezmizí (nebo se nesníží na ≤1 ).

Pokud nežádoucí účinky přetrvávají i po přerušení léčby, má zkoušející na uvážení určit frekvenci sledování na základě klinické praxe, dokud zkoušející neuvěří, že se nežádoucí účinky vrátí k normálu, stabilizují se na přijatelné úrovni nebo nevykazují žádné další zlepšení .

Sledování pro přežití: Po bezpečném sledování byly subjekty sledovány jednou za 12 týdnů (±14 dní) telefonicky až do smrti, ztráty sledování, odvolání informovaného souhlasu nebo ukončení studie.

Nejdelší doba léčby léčivy studovanými v tomto projektu je asi 1 rok.

Pokud nedojde k progresi onemocnění nebo nesnášenlivosti toxicity po 1 roce od počátečního použití ve studii, mohou se subjekty vrátit do studijního zařízení pro další použití zkoušejícím.