Ocena bezpieczeństwa i wstępna skuteczność kliniczna BAT6005 w zaawansowanych złośliwych guzach litych

Badanie podzielone jest na dwie części:

Część I: badanie eskalacji pojedynczej dawki leku. Do zbadania bezpieczeństwa, tolerancji i właściwości farmakokinetycznych BAT6005 zastosowano przyspieszone miareczkowanie i zasadę zwiększania dawki „3+3”.

Ponieważ korzyść kliniczna pojedynczego środka może być ograniczona, w badaniu zastosowano przyspieszone miareczkowanie i zasadę zwiększania dawki „3 + 3” w celu zbadania bezpiecznego zakresu dawek z etycznego punktu widzenia narażenia mniejszej liczby pacjentów na nieskuteczne dawki.

Ustawiono sześć grup dawek, w tym odpowiednio grupę 10 mg (dawka początkowa), grupę 30 mg, grupę 100 mg, grupę 300 mg, grupę 600 mg i grupę 900 mg.

Całość podzielona jest na dwa etapy. Pierwszy etap: grupa 10mg, grupa 30mg, grupa 100mg metodą przyspieszonego miareczkowania w celu zwiększenia dawki.

Drugi etap: grupa 300mg, grupa 600mg, grupa 900mg zgodnie ze standardowym badaniem zwiększania dawki według zasady „3+3”.

Grupa/Metoda zwiększania Grupa dawki (mg) Liczba przypadków ustalonej dawki (osoba) A/ Przyspieszone miareczkowanie 10 1 lub 3~6 B/ Przyspieszone miareczkowanie 30 1 lub 3~6 C/ Przyspieszone miareczkowanie 100 1 lub 3~6 D/ Standard 3+3 300 3 do 6 E/ Standard 3+3 600 3 do 6 F/ Standard 3+3 900 3 do 6 Uwaga: Po zakończeniu badania zwiększania dawki można uznać to za właściwe po kompleksowej ocenie bezpieczeństwa i innych czynników lub można wybrać nową dawkę pomiędzy dawką, która przestaje rosnąć, a poprzednią niższą grupą dawek zgodnie z powyższymi zasadami, aby określić dokładniejszą maksymalną tolerowaną dawkę w zależności od konkretnej sytuacji i dyskusji z badaczem.

Zasady zwiększania dawki są następujące:

Dla pierwszych 3 grup dawek A, B i C zastosowano przyspieszone miareczkowanie w schemacie zwiększania dawki, tj. wielkość kohorty = 1.

Najpierw włączono 1 przedmiot z grupy A. Jeśli nie zaobserwowano toksyczności stopnia ≥2 związanego z badanym lekiem (z wyjątkiem prostych nieprawidłowości laboratoryjnych, które badacz uznał za bezobjawowe i niewymagające interwencji), pacjenta można było bezpośrednio przenieść do grupy B w celu zwiększenia dawki, która została przyspieszona do grupy C z reguły („1+1”).

Przyspieszone zwiększanie dawki należy przerwać, gdy w jednej grupie zaobserwowano toksyczność klasy 2 lub wyższej związanej z badanym lekiem (z wyjątkiem prostych nieprawidłowości laboratoryjnych, które badacz ocenił jako bezobjawowe i niewymagające interwencji).

Dodatkowe 2 osoby w grupie dawkowania zostaną przeniesione do standardowego zwiększania dawki „3+3” (tj. rozmiar kohorty =3) aż do osiągnięcia MTD lub MAD.

Począwszy od grupy D tryb zwiększania dawki dostosowano do standardowej zasady „3+3”, jak pokazano w poniższej tabeli:

Populacja DLT/grupa z obecną dawką Pojawia się decyzja o zwiększeniu lub zmniejszeniu dawki w populacji 0/3 3 nowych pacjentów otrzymało następną grupę z dużą dawką 1/3 grupy z obecną dawką, a następnie 3 nowych pacjentów 1/3 i 0/3 nowych pacjentów otrzymało następna grupa z dużą dawką

≥2/3 lub ≥2/6 wskazuje, że dawka przekroczyła MTD i należy ją przerwać. Jeśli w grupie z poprzednią dawką jest 6 osób, jako MTD używana jest poprzednia grupa z niższą dawką.

Jeśli w poprzedniej grupie dawkowania są tylko 3 osoby, dodaj 3 osoby do poprzedniej grupy dawkowania.

Po dodaniu 3 osób, MTD nadal ulegało obniżeniu, jeśli w grupie z poprzednią dawką były ≥2 DLT. W przypadku stwierdzenia MTD, sponsor może wybrać dawkę MTD lub niższą jako dawkę zalecaną dla badań klinicznych fazy II po omówienie z badaczem w oparciu o konkretną sytuację.

Jeśli MTD nie zostanie osiągnięte, sponsor może wybrać dawkę MAD lub jedną z poniższych grup dawek jako dawkę zalecaną dla badań klinicznych fazy II, w zależności od konkretnej sytuacji i dyskusji z badaczem.

W miarę postępu badań można zezwolić na zmianę definicji DLT w protokołach w świetle nowych wyników klinicznych.

Zdarzenia niepożądane, które spełniają kryteria DLT, występujące poza okresem oceny DLT lub inne niekorzystne informacje dotyczące bezpieczeństwa, które badacz uzna za znaczące, nie wpływają bezpośrednio na decyzje dotyczące eskalacji dawki, ale należy je wziąć pod uwagę przy ostatecznym określeniu RP2D.

Przed każdym zwiększeniem dawki sponsor i badacz omówią i wszechstronnie ocenią decyzję o zwiększeniu lub zmniejszeniu dawki, korzystając z dostępnych informacji na temat bezpieczeństwa, farmakokinetyki (jeśli istnieją) i skuteczności.

Przed włączeniem do zespołu następnej dawki, wszyscy badani w grupie poprzedniej dawki muszą ukończyć 21-dniową obserwację DLT, zanim zostanie zbadana tolerancja zgodnie ze standardową zasadą zwiększania dawki „3+3”.

W badaniach zwiększania dawki pierwszy osobnik w tej samej grupie dawkowania może zostać włączony do następnego osobnika 1 tydzień po obserwacji pierwszej dawki.

W ramach każdej grupy dawkowania należy zachować co najmniej 24-godzinny odstęp między podaniem leku u poprzedniego pacjenta a podaniem leku u kolejnych pacjentów.

Modyfikacje zmniejszenia dawki są niedozwolone; Dawkę BAT6005 należy odpowiednio zwiększyć, ale z najwyższą ostrożnością, przynajmniej jednocześnie: ① Uczestnicy otrzymali co najmniej 4 cykle badanego leku; ② Po dyskusji między sponsorem a badaniem stwierdzono, że osoby otrzymujące wyższą dawkę pierwotną mogą przynieść więcej korzyści klinicznych niż grupa otrzymująca obecną dawkę;

③ W kolejnych badaniach zwiększania dawki wykazano, że grupa otrzymująca wyższą dawkę nie osiągnęła MTD.

Część DRUGA: badanie rozszerzenia dawki. Zgodnie ze wstępnymi wynikami bezpieczeństwa i skuteczności badania ze zwiększaniem dawki, badacz omówił ze sponsorem wybór odpowiedniej dawki i gatunku nowotworu do rozszerzonego badania, aby dalej badać bezpieczeństwo i skuteczność kliniczną pojedynczego leku BAT6005, zapewniając podstawa do dalszych badań klinicznych.

Zaplanowano badania kohortowe z 1 ~ 2 dawkami, z nie mniej niż 6 pacjentami w każdej kohorcie dawkowej, i przeprowadzono badanie PK.

Całkowity okres badania można z grubsza podzielić na okres przesiewowy, okres leczenia i okres obserwacji:

Okres skriningu: -28d~0d, czyli po podpisaniu świadomej zgody, ocena skriningowa może zostać zakończona w ciągu 28 dni.

Okres leczenia: Co 3 tygodnie to jeden cykl podawania, badany lek podaje się pierwszego dnia każdego cyklu, począwszy od drugiego cyklu, okno czasowe podawania może wynosić ±3 dni, ale oprócz badania obrazowego, osoby badane muszą pełne parametry życiowe, badanie laboratoryjne, ocena stanu fizycznego i inne testy w ciągu 3 dni przed każdym podaniem.

Pacjenci będą również zobowiązani do wykonywania klinicznych ocen radiograficznych guza (spójne, CT lub MRI) co 6 tygodni (±7 dni) w ciągu pierwszych 24 tygodni po podaniu dawki początkowej, a następnie co 9 tygodni (±7 dni).

Terapię badanym lekiem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby, odstawienia z powodu niedopuszczalnej toksyczności, akceptacji nowej terapii przeciwnowotworowej z powodu braku korzyści terapeutycznych, wycofania świadomej zgody i dobrowolnego wycofania z innych przyczyn lub maksymalnie do 17 cykli (około 1 roku), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Okres oceny DLT zdefiniowano jako pierwszy cykl leczenia, od początkowego dawkowania do 21 dni po dawkowaniu.

Okres obserwacji: jeśli badany pacjent przerwie terapię badanym lekiem, EOT zostanie uznany za koniec terapii.

Wszyscy uczestnicy, w tym ci, którzy przerwali leczenie z jakiegokolwiek powodu (z wyjątkiem utraty obserwacji, zgonu, wycofania świadomej zgody), zostaną zaplanowani na wizytę EOT w ciągu 21 + 7 dni od otrzymania ostatniego badanego leku lub przed otrzymaniem kolejna nowa terapia przeciwnowotworowa.

Wizyty EOT powinny obejmować parametry życiowe, badanie fizykalne, badanie laboratoryjne i kliniczną ocenę obrazową guza (CT lub MRI).

Kontrola bezpieczeństwa:

Po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku osoby badane musiały być monitorowane pod kątem bezpieczeństwa, w tym zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego (irAE), po 21+7, 60 (±7) dniach i 90 (±7) dniach do 90 (±7) dni lub po otrzymaniu nowej terapii przeciwnowotworowej.

Wizyty kontrolne należy przeprowadzać w ośrodku badawczym, gdzie należy wykonać parametry życiowe, badanie fizykalne, badanie laboratoryjne i inne badania w celu oceny AE, jednoczesnego leczenia i leczenia towarzyszącego, aż do ustąpienia działań niepożądanych związanych z badanym lekiem (lub zmniejszenia do ≤1 ).

Jeśli działania niepożądane utrzymują się po przerwaniu leczenia, badacz może według własnego uznania określić częstotliwość wizyt kontrolnych w oparciu o praktykę kliniczną, dopóki badacz nie uzna, że ​​działania niepożądane powrócą do normy, ustabilizują się na akceptowalnym poziomie lub nie wykażą dalszej poprawy .

Obserwacja przeżycia: Po bezpiecznej obserwacji osoby badane były obserwowane telefonicznie raz na 12 tygodni (±14 dni) aż do śmierci, utraty obserwacji, wycofania świadomej zgody lub zakończenia badania.

Najdłuższy czas leczenia lekami badanymi w tym projekcie wynosi około 1 roku.

Jeśli po 1 roku początkowego zastosowania w badaniu nie wystąpi progresja choroby ani nietolerancja toksyczności, uczestnicy mogą wrócić do ośrodka badawczego w celu dalszego stosowania przez badacza.