Účinnost a bezpečnost nízké dávky kolchicinu na náhradní markery kardiovaskulárních příhod u lidí žijících s HIV, kteří dostávají antiretrovirovou terapii

Design studie Toto je jednocentrová, randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie srovnávající účinek nízké dávky kolchicinu se zánětlivými markery při 12týdenním sledování s placebem. Protokol studie byl přezkoumán a schválen Etickou komisí pro lidská práva související s výzkumem zahrnujícím lidské subjekty, Lékařská fakulta Ramathibodi Hospital, Mahidol University (číslo schválení etickou komisí MURA2020/762) a naše studie byla provedena podle zásad dobré klinické praxe a Helsinské deklarace.

Zařazení pacientů PLWH ve věku více než 30 let a dostávali tenofovir/emtricitabin/efavirenz (TDF/FTC/EFV), tenofovir/emtricitabin/rilpivirin (TDF/FTC/RPV), tenofovir/lamivudin/rilpivirin (TDF/3TC/RPV) , tenofovir/lamivudin/dolutegravir (TDF/3TC/DTG) nebo abakavir/lamivudin/efavirenz (ABC/3TC/EFV) po dobu nejméně šesti měsíců. Pacienti byli vhodní pro zařazení do studie, pokud hladina hs-CRP byla vyšší nebo rovna 2 mg/l, hladina CD4 byla vyšší nebo rovna 300 buňkám/mm3, byla potlačena virová zátěž HIV, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) vyšší než 30 ml/min/1,73 m2 a byli schopni následovat jako protokol.

Kritéria pro vyloučení byla chronické onemocnění ledvin stadium 4 a 5 (eGFR méně než 30 ml/min/1,73 m2), cirhóza jater (Child-Pugh třída B nebo C), dřívější známky onemocnění koronárních tepen nebo cerebrovaskulární příhoda a indikace nebo kontraindikace kolchicinu. Pacienti byli během studie vyloučeni, pokud měli nedávnou infekci během jednoho měsíce nebo alespoň 3. stupeň nežádoucích příhod nebo měli indikaci k použití jiné medikace interagující s kolchicinem.

Cíle studie Primárním cílem bylo porovnat průměrný rozdíl hodnot hs-CRP, interleukinu-6 a antagonisty receptoru interleukinu-1 od výchozí hodnoty do 12týdenního a 24týdenního sledování mezi pacienty užívajícími nízké dávky kolchicinu a placebem . Sekundárním cílem bylo vyhodnotit bezpečnostní výsledky nízké dávky kolchicinu, např. myositida, agranulocytóza, gastrointestinální vedlejší účinky, infekce.

Zkušební vedení Tato studie byla provedena v nemocnici Ramathibodi (Bangkok, Thajsko) od května 2020 do dubna 2021. Účastníci byli rekrutováni z ambulantního oddělení (klinika pro infekční choroby) v nemocnici Ramathibodi, Bangkok, Thajsko. Všichni účastníci byli hodnoceni z hlediska způsobilosti před randomizací a sledováním. Všichni pacienti dali před zahájením protokolu písemný informovaný souhlas.

PLWH byli náhodně přiřazeni v poměru 1:1, aby dostávali 0,6 mg kolchicinu jednou denně (skupina A) nebo odpovídající placebo (skupina B). Randomizace byla provedena dvojitě zaslepeným způsobem s počítačově generovanými čísly metodou blok po čtyřech. Klinická hodnocení byla naplánována v době randomizace a při sledování po 12 a 24 týdnech. Pacienti absolvovali krátký klinický rozhovor a fyzikální vyšetření, změřili hmotnost a výšku, odebrali vzorky krve na kreatinin a eGFR, kreatininkinázu a kompletní krevní obraz. Celá krev byla odstředěna při 1000 g po dobu 10 minut a byla odebrána plazma, která byla skladována při -80 °C. Všechna následná hodnocení byla provedena osobně, pokud to bylo možné, nebo telefonicky. Dávka kolchicinu byla snížena na 0,6 mg každý druhý den, pokud pacienti měli netolerovatelné gastrointestinální vedlejší účinky.

Hladiny hs-CRP v plazmě byly měřeny pomocí částicové imunonefelometrie (BN ProSpec System, Siemens Healthineers, Erlangen, Německo). Polystyrenové částice potažené monoklonálními protilátkami specifickými pro lidský CRP jsou agregovány, když jsou smíchány se vzorky obsahujícími CRP. Tyto agregáty rozptylují paprsek světla procházející vzorkem. Intenzita rozptýleného světla je úměrná koncentraci příslušného proteinu ve vzorku. Typický limit detekce pro hs-CRP je 0,175 mg/l pro měření prováděná s použitím ředění vzorku 1:20. Variační koeficient (CV) 7,6 % byl pozorován u deseti replikátů vzorku obsahujícího 0,41 mg/l hs-CRP.

Plazmatické koncentrace IL-6 byly měřeny sendvičovým principem s použitím monoklonální protilátky specifické pro IL-6 (myší) značené rutheniovým komplexem a mikročásticemi potaženými streptavidinem (Elecsys IL-6, Cobas, Roche, Rotkreuz, Švýcarsko). Aplikace napětí na elektrodu pak vyvolá chemiluminiscenční emisi, která je měřena fotonásobičem. Minimální detekční limit IL-6 byl 1,5 pg/ml a variační koeficient byl menší než 10 %.

Odhadli jsme rychlost glomerulární filtrace (GFR) ze sérového kreatininu na základě rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI)