Efficacia e sicurezza della colchicina a basso dosaggio sui marcatori surrogati di eventi cardiovascolari nelle persone affette da HIV in terapia antiretrovirale

Trial Designs Questo è uno studio monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato che confronta l'effetto della colchicina a basso dosaggio con i marcatori infiammatori a 12 settimane di follow-up con placebo. Il protocollo dello studio è stato rivisto e approvato dal Comitato etico dei diritti umani relativi alla ricerca che coinvolge soggetti umani, Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University (numero di approvazione del comitato etico MURA2020/762) e il nostro studio è stato condotto seguendo i principi del buon pratica clinica e la Dichiarazione di Helsinki.

Arruolamento pazienti PLWH di età superiore a 30 anni che ricevevano tenofovir/emtricitabina/efavirenz (TDF/FTC/EFV), tenofovir/emtricitabina/rilpivirina (TDF/FTC/RPV), tenofovir/lamivudina/rilpivirina (TDF/3TC/RPV) , tenofovir/lamivudina/dolutegravir (TDF/3TC/DTG) o abacavir/lamivudina/efavirenz (ABC/3TC/EFV) per almeno sei mesi. I pazienti erano eleggibili per l'ingresso nello studio se il livello di hs-CRP era maggiore o uguale a 2 mg/L, il livello di CD4 era maggiore o uguale a 300 cellule/mm3, carica virale HIV soppressa, velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) superiore a 30 ml/minuto/1,73 m2, e sono stati in grado di seguire il protocollo.

I criteri di esclusione erano la malattia renale cronica di stadio 4 e 5 (eGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m2), cirrosi epatica (Child-Pugh classe B o C), precedente evidenza di malattia coronarica o evento cerebrovascolare e indicazioni o controindicazioni alla colchicina. I pazienti sono stati esclusi durante lo studio se avevano un'infezione recente entro un mese o almeno eventi avversi di grado 3 o avevano indicazioni per l'uso di altri farmaci che interagivano con la colchicina.

Obiettivi dello studio L'obiettivo primario era confrontare la differenza media di hs-CRP, livelli di interleuchina-6 e antagonista del recettore dell'interleuchina-1 dal basale al follow-up di 12 settimane e 24 settimane tra i pazienti trattati con colchicina a basso dosaggio e placebo . L'obiettivo secondario era valutare gli esiti di sicurezza della colchicina a basso dosaggio, ad esempio miosite, agranulocitosi, effetti collaterali gastrointestinali, infezione.

Conduzione dello studio Questo studio è stato condotto presso il Ramathibodi Hospital (Bangkok, Tailandia) da maggio 2020 ad aprile 2021. I partecipanti sono stati reclutati dal reparto ambulatoriale (clinica per malattie infettive) dell'ospedale Ramathibodi, Bangkok, Tailandia. Tutti i partecipanti sono stati valutati per l'ammissibilità prima della randomizzazione e del follow-up. Tutti i pazienti hanno dato il consenso informato scritto prima dell'inizio del protocollo.

I PLWH sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere 0,6 mg di colchicina una volta al giorno (gruppo A) o un placebo corrispondente (gruppo B). La randomizzazione è stata eseguita in doppio cieco con numeri generati dal computer nel metodo del blocco di quattro. Le valutazioni cliniche sono state programmate al momento della randomizzazione e al follow-up a 12 e 24 settimane. I pazienti hanno ricevuto un breve colloquio clinico e un esame fisico, hanno misurato peso e altezza, prelevato campioni di sangue per creatinina ed eGFR, creatinina chinasi ed emocromo. Il sangue intero è stato centrifugato a 1000 g per 10 minuti e il plasma è stato raccolto per essere conservato a -80ºC. Tutte le valutazioni di follow-up sono state completate di persona, se possibile, o per telefono. La dose di colchicina è stata ridotta a 0,6 mg a giorni alterni se i pazienti presentavano effetti collaterali gastrointestinali intollerabili.

I livelli plasmatici di hs-CRP sono stati misurati mediante immunonefelometria potenziata da particelle (BN ProSpec System, Siemens Healthineers, Erlangen, Germania). Le particelle di polistirene rivestite con anticorpi monoclonali specifici per la CRP umana vengono aggregate se miscelate con campioni contenenti CRP. Questi aggregati diffondono un raggio di luce che attraversa il campione. L'intensità della luce diffusa è proporzionale alla concentrazione della proteina rilevante nel campione. Un tipico limite di rilevamento per hs-CRP è di 0,175 mg/L per le misurazioni eseguite utilizzando una diluizione del campione di 1:20. È stato osservato un coefficiente di variazione (CV) del 7,6% da dieci repliche di un campione contenente 0,41 mg/L di hs-CRP.

Le concentrazioni plasmatiche di IL-6 sono state misurate mediante principio sandwich utilizzando un anticorpo monoclonale specifico per IL-6 (topo) marcato con un complesso di rutenio e microparticelle rivestite di streptavidina (Elecsys IL-6, Cobas, Roche, Rotkreuz, Svizzera). L'applicazione di una tensione all'elettrodo induce quindi un'emissione chemiluminescente, che viene misurata da un fotomoltiplicatore. Il limite minimo di rilevamento di IL-6 era di 1,5 pg/mL e il coefficiente di varianza era inferiore al 10%.

Abbiamo stimato la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dalla creatinina sierica sulla base dell'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)