Účinnost a bezpečnost kanakinumabu pro léčbu anémie u pacientů s LR-MDS

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnóza

   1. Myelodysplastický syndrom s nižším rizikem (MDS) NEBO
   2. Myelodysplastický/myeloproliferativní novotvar (MDS/MPN) včetně MDS/MPN-RS-T, MDS/MPNu, aCML nebo CMML (podle klasifikace Světové zdravotnické organizace [WHO] 2016) Poznámka: Diagnózy budou potvrzeny centrální morfologickou kontrolou během screeningové hodnocení
2. Velmi nízké, nízké nebo střední riziko onemocnění MDS s až 3,5 body podle revidované klasifikace International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (bude potvrzeno během screeningového hodnocení). Pro MDS/MPN < 10 % blastů kostní dřeně při screeningu. Pro CMML nízké nebo střední riziko podle CMML-specifického prognostického skórovacího systému (CPSS skóre).

3. Symptomatická anémie (všechny NTD, LTB nebo HTB): musí být dokumentována v 16týdenním základním období končícím dnem zařazení. Pacienti by měli být registrováni pouze tehdy, pokud se to v době registrace očekává

   1. při zařazení bude k dispozici platná a úplná hemoglobinová a transfuzní anamnéza
   2. průměr hemoglobinu ve výchozím období bude nižší než 10 g/dl NEBO budou během základního období podány tři nebo více transfuzí červených krvinek, což dokumentuje závislost na transfuzích.
4. Zdokumentovaná transfuzní strategie: Je zapotřebí spouštěcí práh transfuze, který charakterizuje transfuzní strategii – ideálně pro celé základní období, minimálně však po dobu od registrace do konce studie.
5. Relaps / refrakterní / netolerantní / nezpůsobilý (endogenní hladiny erytropoetinu v séru ≥ 200 U/l) k léčbě ESA
6. Věk ≥ 18 let
7. Písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

Do studie nebudou zařazeni pacienti splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií.

Dodržování hlavních studijních postupů

1. Pacient neakceptuje odběr kostní dřeně během screeningu a období léčby.
2. Pacient neakceptuje odběr periferní krve pro screening a během léčby.

3. Pacient neakceptuje subkutánní aplikaci kanakinumabu každé tři týdny

   Kontraindikace

4. Známá klinicky významná anémie způsobená nedostatkem železa, vitamínu B12 nebo folátu nebo autoimunitní nebo dědičná hemolytická anémie nebo gastrointestinální krvácení

   A. nedostatek železa musí být stanoven vypočtenou saturací transferinu (železo/celková vazebná kapacita pro železo) ≤ 20 %, nebo sérového feritinu ≤ 15 µg/l

5. Předchozí alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk

6. Známá historie diagnózy AML

   Bezpečnost

7. Těžká neutropenie definovaná ANC ≤ 0,5 Gpt/l
8. Těžká trombocytopenie s krevními destičkami (PLT) < 30 Gpt/l
9. Sérový kreatinin > 1,5x ULN NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu < 40 ml/min (POZNÁMKA: clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu. lze také použít GFR)
10. Sérová aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (AST/SGOT) nebo alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruviktransamináza (ALT/SGPT) ≥ 3,0 x horní hranice normálu (ULN) – obě musí být změřeny
11. Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) > 2

12. Celkový bilirubin ≥ 2,0 x ULN

    1. vyšší hladiny jsou přijatelné, pokud je lze přičíst aktivní destrukci prekurzoru červených krvinek v kostní dřeni (tj. neúčinné erytropoéze).
    2. jedinci jsou vyloučeni, pokud existuje důkaz o autoimunitní hemolytické anémii, která se projevuje jako korigovaný počet retikulocytů > 2 % s pozitivním Coombsovým testem nebo přes 50 % nepřímého bilirubinu
13. Aktivní druhá malignita v době vstupu do studie

14. Předchozí anamnéza malignit, jiných než MDS, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 5 let. Jsou však povoleny subjekty s následující historií/souběžnými stavy:

    1. Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
    2. Karcinom in situ děložního čípku
    3. Karcinom prsu in situ
    4. Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (T1a nebo T1b pomocí klinického stagingového systému nádoru, uzlin, metastázy [TNM])
15. Velká operace během 8 týdnů před screeningem (POZNÁMKA: Subjekty se před zařazením musí zcela zotavit z jakékoli předchozí operace)
16. Infarkt myokardu, nekontrolovaná angina pectoris, nekontrolované srdeční selhání nebo nekontrolovaná srdeční arytmie během 6 měsíců před screeningem
17. Pozitivní výsledek testu jako indikátor aktivní nebo latentní tuberkulózy (vyhodnocení provedené podle místních pokynů pro léčbu nebo klinické praxe)

18. Subjekty s podezřelým nebo prokázaným imunokompromitovaným stavem nebo infekcemi, včetně:

    1. Známá historie pozitivního testování na infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
    2. Známá aktivní nebo recidivující hepatitida B a C (pozitivní nebo neurčité laboratorní výsledky).
    3. Osoby s jakýmkoli jiným zdravotním stavem, jako je aktivní infekce, léčená nebo neléčená, což podle názoru zkoušejícího vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku účasti na imunomodulační terapii.
    4. Ti, kteří vyžadují systémovou nebo lokální léčbu jakýmkoli imunomodulačním činidlem v dávkách se systémovými účinky, např.: Prednison >20 mg (nebo ekvivalent) perorálně nebo intravenózně denně po dobu >14 dnů; Prednison > 5 mg a ≤ 20 mg (nebo ekvivalent) denně po dobu > 30 dnů; Ekvivalentní dávka methotrexátu >15 mg týdně.
    5. Závažné alergické nebo anafylaktické reakce nebo přecitlivělost na rekombinantní proteiny nebo pomocné látky ve zkoumaném přípravku v anamnéze (viz brožura pro zkoušejícího).

    Vyloučená léčba před a během studijní léčby

19. Protinádorové cytotoxické chemoterapeutické činidlo nebo léčba po dobu alespoň 14 dnů před registrací a během studijní léčby
20. Kortikosteroidy nebo jiné imunosupresivní terapie (TNF-Blocker, další IL-1 Blocking Agent, Disease-modifikující antirevmatická léčiva (DMARD) včetně cyklosporinu, cyklofosfamidu, hydroxychlorochinu, leflunomidu, methotrexátu, mykofenolátu, sulfasalazinu) po dobu alespoň 14 dnů před registrací a během studijní léčby
21. Léčba pomocí ESA, luspaterceptu, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) po dobu alespoň 14 dnů před registrací a během léčby ve studii
22. Léčba látkami modifikujícími onemocnění (např. imunomodulačními léky [IMiD, jako je lenalidomid, hypomethylační látky] nebo experimentálními látkami pro základní onemocnění MDS po dobu alespoň 14 dnů před registrací a během léčby ve studii
23. Předchozí léčba kanakinumabem

24. Živá vakcinace během studijní léčby

    Zvláštní ohledy na ženy

25. Těhotné nebo kojící ženy
26. Pozitivní těhotenský test u žen ve fertilním věku POZNÁMKA: Močový nebo sérový těhotenský test by měl být opakován do 3 dnů před podáním studijní léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, je navíc vyžadován sérový těhotenský test

27. Subjekty ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku POZNÁMKA: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt

    Zvláštní ohledy na muže

28. Muži s rozmnožovací schopností, kteří nejsou ochotni používat adekvátní metodu antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie až do 90 dnů po poslední dávce studované terapie POZNÁMKA: Abstinence je přijatelná, pokud jde o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt

    Regulační požadavky

29. Účast v jiných intervenčních studiích
30. Pacienti pod zákonným dohledem nebo opatrovnictvím