Otevřená, multicentrická, randomizovaná, přepínací studie k vyhodnocení virologické účinnosti po dobu 96 týdnů 2-lékové terapie s DTG/RPV FDC u pacientů s antiretrovirovou léčbou HIV-1 infikovaných pacientů virologicky potlačených mutací rezistence NNRTI K103N (WISARD)

Kritéria pro zařazení

Pro tuto studii jsou způsobilí dobrovolníci pacientů, kteří splňují všechna následující kritéria:

1. Je muž nebo žena ve věku 18 let a více.
2. Má zdokumentovanou infekci HIV-1
3. Je schopen dát informovaný souhlas
4. Je ochoten splnit požadavky protokolu
5. Virologicky suprimováno (plazmatická HIV-RNA <50 kopií/ml po dobu >24 týdnů) a ve stabilním režimu.
6. Subjekty musí mít v anamnéze mutaci K103N (získanou nebo vybranou). Subjekty, které měly kdykoli mutace 100I, 101E/P, 106A/M, 138K/G/Q, 181C/I/V, 188L, 190A/S/E/Q, 230L, je třeba vyloučit. Mohou být zahrnuty další varianty oblasti NNRTI. Všechny mutace PI a NRTI jsou přijatelné. Studijní místa mohou podle potřeby požádat koordinační centrum o radu.
7. Subjekty nikdy nesměly selhat INSTI (2 x VL >200 >2 týdny od sebe), ale současný režim může zahrnovat INSTI.

8. Žena může být způsobilá vstoupit a zúčastnit se studie, pokud:

   A. má potenciál neotěhotnět definovaný buď jako postmenopauzální (12 měsíců spontánní amenorea bez alternativní lékařské příčiny a ve věku ≥ 45 let) K potvrzení lze použít vysokou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) odpovídající postmenopauzálnímu stavu postmenopauzální stav u žen, které neužívají hormonální antikoncepci) nebo hormonální substituční terapii podle uvážení PI. Při absenci 12 měsíců amenorey však jediné měření FSH samotné nestačí.

   NEBO fyzicky neschopné otěhotnět s dokumentovanou tubární ligací, hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií nebo,

   OR je ve fertilním věku s negativním těhotenským testem při screeningu (a výchozí návštěvě) a souhlasí s použitím jedné z následujících metod antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění:

   Skutečná abstinence od penilně-vaginálního pohlavního styku od 2 týdnů před podáním IP, v průběhu studie a po dobu alespoň 2 týdnů po vysazení všech studovaných léků (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu.) (Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

   Jakékoli nitroděložní tělísko (IUD) s publikovanými údaji, které ukazují, že očekávaná míra selhání je < 1 % ročně (ne všechna IUD splňují toto kritérium, viz Příloha 3 pro příkladný seznam schválených IUD).

   Sterilizace mužského partnera potvrzena před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu;

   Schválená hormonální antikoncepce (viz příloha 4 pro seznam příkladů schválené hormonální antikoncepce);

   Jakákoli jiná metoda s publikovanými údaji ukazujícími, že očekávaná poruchovost je <1 % ročně.

   Jakákoli metoda antikoncepce musí být používána důsledně a alespoň 2 týdny po ukončení IP

9. Pokud se jedná o heterosexuálně aktivního muže, používá účinné antikoncepční metody a je ochoten pokračovat v praktikování těchto antikoncepčních metod během studie a až do následné návštěvy
10. Mohou být zahrnuti subjekty, které aktuálně dostávají DTG nebo RPV, ale ne obojí.

Kritéria vyloučení

Nelze vybrat pacienty splňující 1 nebo více z následujících kritérií:

1. Infikovaný HIV-2
2. Detekovatelná HIV-1 RNA při screeningu (měření HIV-1 RNA >=50 c/ml).
3. Subjekty vyžadující pravidelné dávkování s H2 nebo PPI antacidovými léky nebo anamnézou achlorhidrie nebo léku, o kterém je známo, že interaguje s RPV nebo DTG.
4. Užívání léků, které jsou spojeny s Torsades de Pointes
5. Opravený interval QT (QTc [Bazett]) >450 milisekund nebo QTc (Bazett) >480 milisekund pro účastníky s blokem větvení svazku. QTc je QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Bazettova vzorce (QTcB).
6. Nestabilní zdravotní stav (tj. oportunní infekce, rakovina, nestabilní onemocnění jater atd.).
7. Jakýkoli důkaz o aktivním Centru pro kontrolu a prevenci nemocí kategorie C. Výjimky zahrnují kožní Kaposiho sarkom nevyžadující systémovou léčbu a historické počty CD4+ lymfocytů <200 buněk/milimetr3.
8. Historie nebo přítomnost alergie na studované léky nebo jejich složky nebo léky jejich třídy;
9. Probíhající malignita jiná než kožní Kaposiho sarkom, bazaliom nebo resekovaný, neinvazivní kožní spinocelulární karcinom nebo cervikální intraepiteliální neoplazie; jiné lokalizované malignity vyžadují dohodu mezi zkoušejícím a lékařským monitorem studie pro zařazení subjektu před randomizací;
10. Jakýkoli již existující fyzický nebo duševní stav, který podle názoru zkoušejícího může narušovat schopnost subjektu dodržovat dávkovací schéma a/nebo hodnocení protokolu nebo který může ohrozit bezpečnost účastníků. Je třeba vyloučit subjekty, u nichž se předpokládá, že představují významné riziko sebevraždy.
11. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího může interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním studovaných léčiv nebo způsobit, že subjekt není schopen užívat perorální léky;

12. Použití jakékoli souběžné terapie zakázané podle referenčních bezpečnostních informací a označení produktu pro studované léky. Konkrétně není povoleno současné podávání s následujícími léčivými přípravky:

    • dofetilid nebo pilsicainid;
    • fampridin (také známý jako dalfampridin);
    • karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin;
    • rifampicin, rifapentin;
    • inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol; - systémový dexamethason, s výjimkou léčby jednorázovou dávkou;
    • Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).
13. Má akutní virovou hepatitidu včetně, ale bez omezení, A, B nebo C
14. Neimunní subjekty s aktivní hepatitidou B/Hep B, u kterých selhalo očkování (koncentrace protilátek < 10 mezinárodních jednotek). (Pokud místní praxe nezahrnuje očkování pacientů s nízkým rizikem, pak nejsou vyloučeni pacienti bez HBsAb - to musí být jasně zdokumentováno ve zdravotnické dokumentaci a eCRF). (Poznámka: subjekty mohou být znovu vyšetřeny, pokud dostanou očkování a následně splní kritéria způsobilosti)
15. Důkaz infekce virem hepatitidy B (HBV) na základě výsledků testování při Screeningu na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb) takto: Účastníci pozitivní na HBsAg jsou vyloučeny; Účastníci pozitivní na anti-HBc (negativní stav HBsAg) a negativní na HBsAb jsou vyloučeni. (pokud místní praxe nezahrnuje očkování pacientů s nízkým rizikem, pak nejsou vyloučeni pacienti bez HBsAb - to musí být jasně zdokumentováno ve zdravotnické dokumentaci a eCRF. Poznámka: Subjekt pozitivní na anti-HBc (negativní stav HBsAg) a pozitivní na HBsAb jsou imunní vůči HBV a nejsou vyloučeni.
16. Účastníci s očekávanou potřebou jakékoli terapie virem hepatitidy C (HCV) během fáze časného přechodu a léčby HCV na bázi interferonu během celého období studie.
17. Jakýkoli zkoumaný lék během 30 dnů před podáním zkušebního léku
18. Jakýkoli důkaz virové rezistence odlišný od toho, který je popsán v kritériích pro zařazení, tj. nesplňuje kritéria pro zařazení nebo má jinou mutaci na K103.
19. Dialýza nebo renální insuficience (clearance kreatininu < 50 ml/min)
20. Dekompenzované onemocnění jater v anamnéze (alaninaminotransferáza (ALT) ≥ 5násobek horní hranice normy (ULN), OR ALT ≥3xULN a bilirubin ≥1,5xULN (s >35 % přímého bilirubinu)
21. Nestabilní onemocnění jater (definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminemie, jícnových nebo žaludečních varixů nebo přetrvávající žloutenky), cirhóza, známé abnormality žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů)
22. Subjekty s těžkou poruchou funkce jater (třída C) podle Child-Pugh klasifikace (viz příloha 4)
23. Oportunní infekce během 4 týdnů před první dávkou DTG plus RPV.
24. Klinické rozhodnutí, že změna antiretrovirové léčby by měla být okamžitá
25. Screening krevních výsledků s jakýmkoli stupněm toxicity 3/4 podle klasifikační stupnice Division of AIDS (DAIDS), s výjimkou: asymptomatického zvýšení hladiny glukózy, amylázy nebo lipidů stupně 3 nebo asymptomatického zvýšení triglyceridů stupně 4 (opakování testu povoleno). nebo nekonjugovaná hyperbilirubinémie způsobená expozicí atanazaviru.
26. Jakýkoli stav (včetně nezákonného užívání drog nebo zneužívání alkoholu) nebo laboratorní výsledky, které podle názoru vyšetřovatele narušují hodnocení nebo dokončení studie.
27. Ženy plánující těhotenství nebo těhotné nebo kojící ženy. (Pozn.: Pokud dojde k otěhotnění, viz oddíl 6.12 Kritéria pro vysazení).

28. Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni používat vysoce účinnou (přijatelná účinná antikoncepční opatření jsou přijatelná pouze pro IMP s nepravděpodobnou lidskou teratogenitou / fetotoxicitou v časném těhotenství) metodu antikoncepce (hormonální metoda antikoncepce; skutečná abstinence). Antikoncepční metody, které mohou při důsledném a správném používání dosáhnout míry selhání nižší než 1 % ročně, jsou považovány za vysoce účinné metody kontroly porodnosti (viz příloha 4). Mezi takové metody patří:

    • kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: perorální intravaginální transdermální
    • pouze progesteronová hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace orální injekční implantabilní
    • Nitroděložní tělísko (IUD)
    • Intrauterinní systém uvolňující hormony (IUS)
    • bilaterální tubární okluze
    • partner po vasektomii
    • skutečnou sexuální abstinenci

    (Pozn.: Pokud dojde k otěhotnění, viz oddíl 6.12 Kritéria pro vysazení).

29. Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou níže: Seznam pomocných látek Jádro tablety • Manitol (E421) • Magnesium-stearát • Mikrokrystalická celulóza • Povidon (K29/32) • Sodná sůl karboxymethylškrobu • Natrium-stearylfumarát • Monohydrát laktózy • Kroskarmelóza sodík • Povidon (K30) • Polysorbát 20 • Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza Potah tablety • Polyvinylalkohol – částečně hydrolyzovaný • Oxid titaničitý (E171) • Makrogol • Mastek • Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172)