En åben-label, multicenter, randomiseret, switch-undersøgelse for at evaluere den virologiske effekt over 96 uger af 2-lægemiddelbehandling med DTG/RPV FDC i antiretroviral behandling-erfarne HIV-1-inficerede forsøgspersoner, der er virologisk undertrykt med NNRTI'er-resistensmutation K103N (WISARD)

Inklusionskriterier

Patientfrivillige, der opfylder alle følgende kriterier, er kvalificerede til dette forsøg:

1. Er mand eller kvinde på 18 år eller derover.
2. Har dokumenteret HIV-1 infektion
3. Er i stand til at give informeret samtykke
4. Er villig til at overholde protokolkravene
5. Virologisk undertrykt (plasma HIV-RNA <50 kopier/ml i >24 uger) og på et stabilt regime.
6. Forsøgspersoner skal have en historie med K103N-mutationen (erhvervet eller udvalgt). Forsøgspersoner, der på noget tidspunkt har haft mutationerne 100I, 101E/P, 106A/M, 138K/G/Q, 181C/I/V, 188L, 190A/S/E/Q, 230L mutationer, skal udelukkes. Andre NNRTI-regionvarianter kan inkluderes. Alle PI- og NRTI-mutationer er acceptable. Studiesteder kan spørge det koordinerende center til råds efter behov.
7. Forsøgspersoner må aldrig have svigtet INSTI (2 x VL >200 >2 ugers mellemrum), men det nuværende regime kan omfatte INSTI.

8. En kvinde kan være berettiget til at deltage i og deltage i undersøgelsen, hvis hun:

   en. er af ikke-fertil alder defineret som enten postmenopausal (12 måneders spontan amenoré uden en alternativ medicinsk årsag og ≥ 45 år) Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i overensstemmelse med postmenopausal status kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention) eller hormonal erstatningsterapi efter PI's skøn. Men i fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling alene utilstrækkelig.

   ELLER fysisk ude af stand til at blive gravid med dokumenteret tubal ligering, hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller,

   OR er i den fødedygtige alder med en negativ graviditetstest ved screening (& baseline besøg) og accepterer at bruge en af ​​følgende præventionsmetoder for at undgå graviditet:

   Ægte afholdenhed fra penis-vaginalt samleje fra 2 uger før administration af IP, gennem hele undersøgelsen og i mindst 2 uger efter seponering af al undersøgelsesmedicin (hvis dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil). (Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

   Enhver intrauterin enhed (IUD) med offentliggjorte data, der viser, at den forventede fejlrate er <1 % om året (ikke alle IUD'er opfylder dette kriterium, se bilag 3 for en eksempelliste over godkendte IUD'er).

   Sterilisering af mandlig partner bekræftet før den kvindelige forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for det pågældende forsøgsperson;

   Godkendt hormonprævention (se bilag 4 for en liste over eksempler på godkendt hormonprævention);

   Enhver anden metode med offentliggjorte data, der viser, at den forventede fejlrate er <1 % pr. år.

   Enhver præventionsmetode skal anvendes konsekvent og i mindst 2 uger efter seponering af IP

9. Hvis en heteroseksuelt aktiv mand, bruger han effektive præventionsmetoder og er villig til at fortsætte med at praktisere disse præventionsmetoder under forsøget og indtil opfølgende besøg
10. Forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager DTG eller RPV, men ikke begge, kan inkluderes.

Eksklusionskriterier

Patienter, der opfylder 1 eller flere af følgende kriterier, kan ikke udvælges:

1. Inficeret med HIV-2
2. Påviselig HIV-1 RNA ved screening (HIV-1 RNA måling >=50 c/ml).
3. Forsøgspersoner, der kræver regelmæssig dosering sammen med H2 eller PPI antacida medicin eller en historie med achlorhidria eller lægemiddel, der vides at interagere med RPV eller DTG.
4. Brug af medicin, der er forbundet med Torsades de Pointes
5. Korrigeret QT-interval (QTc [Bazett]) >450 millisekunder eller QTc (Bazett) >480 millisekunder for deltagere med bundtgrenblok. QTc er QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Bazetts formel (QTcB).
6. Ustabile helbredstilstande (dvs. opportunistiske infektioner, kræftformer, ustabil leversygdom osv.).
7. Ethvert bevis på en aktiv Centers for Disease Control and Prevention Kategori C sygdom. Undtagelser omfatter kutan Kaposis sarkom, der ikke kræver systemisk terapi, og historiske CD4+-lymfocyttal på <200 celler/millimeter3.
8. Anamnese eller tilstedeværelse af allergi over for undersøgelseslægemidlerne eller deres komponenter eller lægemidler i deres klasse;
9. Igangværende malignitet bortset fra kutant Kaposis sarkom, basalcellecarcinom eller resekeret, ikke-invasiv kutant pladecellecarcinom eller cervikal intraepitelial neoplasi; andre lokaliserede maligniteter kræver aftale mellem investigator og undersøgelsens medicinske monitor for inklusion af forsøgspersonen før randomisering;
10. Enhver allerede eksisterende fysisk eller mental tilstand, som efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens evne til at overholde doseringsskemaet og/eller protokolevalueringer, eller som kan kompromittere deltagernes sikkerhed. Personer, der anses for at udgøre en betydelig risiko for selvmord, bør udelukkes.
11. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening kan interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelseslægemidlerne eller gøre forsøgspersonen ude af stand til at tage oral medicin;

12. Brug af enhver samtidig behandling er ikke tilladt i henhold til referencesikkerhedsinformationen og produktmærkningen for undersøgelseslægemidlerne. Specifikt er samtidig administration med følgende lægemidler ikke tilladt:

    • dofetilid eller pilsicainid;
    • fampridin (også kendt som dalfampridin);
    • carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin;
    • rifampicin, rifapentin;
    • protonpumpeinhibitorer, såsom omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol; - systemisk dexamethason, undtagen som en enkelt dosisbehandling;
    • Perikon (Hypericum perforatum).
13. Har akut viral hepatitis, herunder, men ikke begrænset til, A, B eller C
14. Aktiv hepatitis B/ Hep B ikke-immune forsøgspersoner, som har svigtet vaccination (antistofkoncentration < 10 internationale enheder). (Hvis lokal praksis ikke omfatter vaccination af lavrisikopatienter, så er patienterne uden HBsAb ikke udelukket - dette skal tydeligt dokumenteres i journalen og eCRF). (Bemærk: forsøgspersoner kan screenes igen, hvis de modtager vaccination og efterfølgende opfylder berettigelseskriterierne)
15. Bevis for Hepatitis B-virus (HBV)-infektion baseret på resultaterne af test ved screening for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), Hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og Hepatitis B-overfladeantistof (HBsAb) som følger: Deltagere positive for HBsAg er udelukket; Deltagere positive for anti-HBc (negativ HBsAg-status) og negative for HBsAb er udelukket. (hvis lokal praksis ikke omfatter vaccination af lavrisikopatienter, så er patienter uden HBsAb ikke udelukket - dette skal tydeligt dokumenteres i journalen og eCRF. Bemærk: Forsøgsperson positiv for anti-HBc (negativ HBsAg-status) og positiv for HBsAb er immun over for HBV og er ikke udelukket.
16. Deltagere med et forventet behov for enhver behandling med hepatitis C-virus (HCV) under den tidlige overgangsfase og for interferonbaseret behandling for HCV gennem hele undersøgelsesperioden.
17. Ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage før forsøgslægemidlets administration
18. Ethvert bevis på viral resistens forskellig fra den, der er beskrevet i inklusionskriterierne, dvs. ikke opfylder inklusionskriterierne eller har en anden mutation ved K103.
19. Dialyse eller nyreinsufficiens (kreatininclearance < 50 ml/min)
20. Anamnese med dekompenseret leversygdom (Alaninaminotransferase (ALT) ≥ 5 gange den øvre grænse for normal (ULN), ELLER ALT ≥3xULN og bilirubin ≥1,5xULN (med >35 % direkte bilirubin)
21. Ustabil leversygdom (som defineret ved tilstedeværelsen af ​​ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, esophageal eller gastrisk varicer eller vedvarende gulsot), skrumpelever, kendte galdesygdomme (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten)
22. Personer med svær leverinsufficiens (klasse C) som bestemt ved Child-Pugh klassificering (se bilag 4)
23. Opportunistisk infektion inden for 4 uger før første dosis DTG plus RPV.
24. Klinisk beslutning om, at et skifte af antiretroviral behandling skal ske øjeblikkeligt
25. Screening af blodresultater med enhver grad 3/4 toksicitet i henhold til Division of AIDS (DAIDS) graderingsskala, undtagen: asymptomatisk grad 3 glucose, amylase eller lipidforhøjelse eller asymptomatisk grad 4 triglyceridforhøjelse (gentest tilladt). eller ukonjugeret hyperbilirubinæmi på grund af eksponering for atanazavir.
26. Enhver tilstand (herunder ulovlig stofbrug eller alkoholmisbrug) eller laboratorieresultater, som efter efterforskerens mening forstyrrer vurderinger eller afslutning af forsøget.
27. Kvinder, der planlægger graviditet, eller som er gravide eller ammer. (NB: Se afsnit 6.12 Tilbagetrækningskriterier for vejledning, hvis graviditet forekommer).

28. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være villige til at bruge en yderst effektiv (acceptable effektive præventionsforanstaltninger er kun acceptable for IMP'er med usandsynlig human teratogenicitet/føtotoksicitet i tidlig graviditet) præventionsmetode (hormonel præventionsmetode; ægte afholdenhed). Præventionsmetoder, der kan opnå en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt, betragtes som yderst effektive præventionsmetoder (se bilag 4). Sådanne metoder omfatter:

    • kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral intravaginal transdermal
    • hormonel prævention, der kun indeholder progesteron forbundet med hæmning af ægløsning, oral injicerbar, implanterbar
    • Intrauterin enhed (IUD)
    • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
    • bilateral tubal okklusion
    • vasektomiseret partner
    • ægte seksuel afholdenhed

    (NB: Se afsnit 6.12 Tilbagetrækningskriterier for vejledning, hvis graviditet forekommer).

29. Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført nedenfor: Fortegnelse over hjælpestoffer Tabletkerne • Mannitol (E421) • Magnesiumstearat • Mikrokrystallinsk cellulose • Povidon (K29/32) • Natriumstivelsesglykolat • Natriumstearylfumarat • Lactosemonomellose • natrium • Povidon (K30) • Polysorbat 20 • Silicificeret mikrokrystallinsk cellulose Tabletcoating • Polyvinylalkohol-del hydrolyseret • Titandioxid (E171) • Makrogol • Talkum • Jernoxid gul (E172) Jernoxid rød (E172)