Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Vliv mitochondriální dysfunkce na metabolismus a remodelaci lidských kostních buněk

1. října 2025 aktualizováno: Anja Lisbeth Frederiksen, Aalborg University Hospital

Studie na buňkách a myších naznačují, že mitochondriální dysfunkce může způsobit změněnou strukturu kostí.

Hypotéza: Snížená mitochondriální produkce energie negativně ovlivňuje vývoj a aktivitu kostních buněk.

Srovnáním lidí s mitochondriální variantou DNA, m.3243A>G, patogenními variantami v genech POLG nebo TWNK se zdravými kontrolami, cílem je vyhodnotit účinek mitochondriální dysfunkce na: 1: vývoj kostních buněk a aktivitu v kmeni kostní dřeně buňky a krev.

2: metabolismus kostních buněk včetně spotřeby glukózy. 3: kostní struktura hodnocená elektronovou mikroskopií a μCT skeny kostních biopsií.

Přehled studie

Postavení

Postavení

Označuje aktuální stav náboru nebo stav rozšířeného přístupu.
Aktivní, ne nábor

Podmínky

Podmínky

Nemoc, porucha, syndrom, nemoc nebo zranění, které je studováno. Na webu ClinicalTrials.gov mohou podmínky zahrnovat i další problémy související se zdravím, jako je délka života, kvalita života a zdravotní rizika.

Intervence / Léčba

Intervence / Léčba

Proces nebo akce, na které se klinická studie zaměřuje. Intervence zahrnují léky, zdravotnická zařízení, postupy, vakcíny a další produkty, které jsou buď zkoušené nebo již dostupné. Intervence mohou také zahrnovat neinvazivní přístupy, jako je edukace nebo úprava stravy a cvičení.

Detailní popis

Intaktní mitochondriální aktivita včetně dostatečného zásobování energií je životně důležitá pro metabolicky aktivní tkáně, tj. kosterní svaly, srdce a mozek. Lidská kostra představuje další vysoce metabolicky aktivní tkáň; nicméně význam mitochondriální role ve zdraví lidské kosterní kosti může být dále zkoumán.

Kostní remodelace představuje spojený a kontinuální regenerační proces degradace kosti kostními resorbujícími buňkami osteoklasty (OC) následovaný tvorbou kostní matrix osteoblasty tvořícími kost (OB). Kvantitativní nerovnováha mezi resorpcí a tvorbou vede k poruchám skeletu s nízkou kostní hmotou včetně osteoporózy a jejímu zvýšenému riziku křehkých zlomenin.

Mitochondrie vytvářejí buněčnou energii adenosintrifosfát (ATP) procesem oxidativní fosforylace (OXPHOS) v dýchacím řetězci (RC) se sekundární produkcí škodlivých vedlejších produktů volných radikálů, tj. reaktivních forem kyslíku (ROS). Je pozoruhodné, že mitochondrie mají svou vlastní DNA (m.DNA) a RC podjednotky jsou kódovány geny m.DNA a jaderné DNA (n.DNA). Se stárnutím se škodlivé somatické mutace m.DNA hromadí v kosterním svalu a srdci a somatické mutace m.DNA, stejně jako zděděné mutace m.DNA nebo n.DNA, mohou vést k mitochondriální dysfunkci se zhoršenou produkcí ATP a akumulací ROS. Mutace m.DNA mohou poškodit funkci mozku, kosterního a srdečního svalu, ale účinky na metabolismus a remodelaci lidských kostních buněk nejsou známy. Nedávná studie kohorty mladých jedinců ukazuje, že mitochondriální onemocnění představují riziko zlomenin z důvodu křehkosti kostí.

Preklinické studie naznačují, že ATP a ROS regulují kostní metabolismus. Počet m.DNA a mitochondriální aktivita se zvyšují, aby se podpořila diferenciace z lidských kosterních (mezenchymálních) kmenových buněk (hMSC) na OB tvořící zralou kost. Inhibice mitochondriální aktivity nebo zvýšení hladin ROS potlačují diferenciaci OB. Podobně jsou OC bohaté na mitochondrie. Lidské kultury OC demonstrují, že dodávky energie pro diferenciaci OC od jejich progenitorů jsou založeny na OXPHOS, zatímco resorpční aktivita OC závisí na glykolýze.

Kromě toho objevující se důkazy naznačují, že metabolická plasticita, tj. regulace glykolýzy, hladiny OXPHOS a pyruvátu, přispívá k regulaci diferenciace OB a OC.

Receptorový aktivátor ligandu nukleárního faktoru kappa-Beta (RANKL) vylučovaného OB aktivuje resorpci OC. U myší stimulace RANKL progenitorů OC kostní dřeně zvyšuje intracelulární hladiny ROS, což stimuluje diferenciaci OC a kostní resorpci in-vitro. ROS dále inhibuje signální dráhu bezkřídlého typu (Wnt) s útlumem osteoblastogeneze a sníženou tvorbou kosti.

Navíc myši s mutacemi v n.DNA kódované doméně důkazového čtení m.DNA polymerázy POLG (PolgA-/-) akumulují mutace m.DNA a vykazují fenotyp předčasného stárnutí včetně nízké kostní hmoty. Navíc nedostatek n.DNA kódovaného mitochondriálního transkripčního faktoru (TFAM) způsobuje depleci ATP a myši s TFAM deficitními OC mají zvýšenou OC aktivitu a zvýšenou kostní resorpci. Naproti tomu globální ztráta NADH (nikotinamid-adenin dinukleotid) ubichinon oxidoreduktázy Fe-S protein 4 (NDUFS4) podjednotka v RC komplexu 1 zhoršuje kostní resorpci a myši (ndufs4-/-) vykazují zvýšenou hustotu kostních minerálů (BMD) a zjevný kostní fenotyp osteopetrózy.

Cílem je studium fenotypu kostních buněk u pacientů se vzácným mitochondriálním onemocněním Přenašeči MT-TL1 m.3243A>G (MIM: 590050). Gen kóduje transkripční faktor tRNALeu(UUA/UUG) a m.3243A>G oslabuje montáž RC komplexu se sekundárně narušenou produkcí ATP. Fenotyp je částečně spojen se zátěží mutace m.3243A>G, tj. úrovní heteroplazmie (procento m.DNA m.3243A>G/wildtype). Studijní skupina zahrnuje také nositele mutací v jaderně kódovaných POLG (MIM: 174763) a TWNK (MIM: 606075).

Hypotéza: Zhoršená mitochondriální funkce ovlivňuje diferenciaci, metabolismus a aktivitu lidských kostních buněk, což vede k narušení tvorby kostí a křehkosti kostí.

Cíl: Zjistit, zda nositelé dědičných mitochondriálních mutací, tj. mitochondriální dysfunkce, deplece ATP a sekundární zvýšení ROS vedou ke změně:

  1. In-vitro diferenciace OB, aktivita OB a tvorba kosti.
  2. In-vitro diferenciace OC, aktivita OC a vyšší celková kostní resorpce.
  3. In vivo změny dynamiky tvorby a resorpce kosti na úrovni tkání, jak byly zkoumány v biopsiích kosti hřebenu kyčelního.

Design, účastníci a metody: Průřezová případová-kontrolní studie zahrnující subjekty (>18 let) nesoucí jednu z následujících mutací:

  1. MT-TL1 m.3243A>G
  2. POLG mutace
  3. TWNK

N=10 případů s každou patogenní genetickou variantou a stejný počet kontrol (n=30) odpovídajících pohlaví, věku a BMI.

Typ studie

Typ studie

Popisuje povahu klinické studie. Typy studií zahrnují intervenční studie (také nazývané klinické studie), observační studie (včetně registrů pacientů) a rozšířený přístup.
Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

Zápis

Počet účastníků klinické studie. „Očekávaný“ zápis je cílový počet účastníků, které výzkumníci pro studii potřebují.
30

Fáze

Fáze

Fáze klinické studie studující lék nebo biologický produkt na základě definic vyvinutých americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Fáze je založena na cíli studie, počtu účastníků a dalších charakteristikách. Existuje pět fází: časná fáze 1 (dříve uváděná jako fáze 0), fáze 1, fáze 2, fáze 3 a fáze 4. Nepoužitelný se používá k popisu zkoušek bez fází definovaných FDA, včetně zkoušek zařízení nebo behaviorálních intervencí.
  • Nelze použít

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní kontakt

Jméno a kontaktní údaje osoby, která může odpovědět na otázky týkající se registrace do klinické studie. Každé místo, kde se studie provádí, může mít také konkrétní kontakt, který může lépe odpovědět na tyto otázky.

Studijní místa

  • Dánsko
      • Aalborg, Dánsko
        • Dept. of Clinical Genetics

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Kritéria způsobilosti

Klíčové požadavky, které musí lidé, kteří se chtějí zúčastnit klinické studie, splňovat nebo vlastnosti, které musí mít. Kritéria způsobilosti se skládají jak z kritérií pro zařazení (která jsou vyžadována pro účast osoby ve studii), tak z kritérií vyloučení (která brání osobě v účasti). Typy kritérií způsobilosti zahrnují, zda studie přijímá zdravé dobrovolníky, má požadavky na věk nebo věkovou skupinu nebo je omezena pohlavím.

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ano

Popis

Kritéria zahrnutí – případy:

  • Genetická diagnostika s: MT-TL1 m.3243A>G, nebo varianta POLG, varianta het nebo TWNK, het, > 18 let
  • Podepsaný informovaný souhlas

Kritéria zahrnutí – kontroly:

  • Zdraví jedinci odpovídající věku a pohlaví > 18 let
  • Podepsaný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

  • Renální (kreatinin > 90 µmol/l)
  • Jaterní dysfunkce (AST > 3násobek horní hranice)
  • Medikamentózní léčba ovlivňující kostní metabolismus (perorální kortikosteroidy <12 týdnů, léčba proti osteoporóze, pohlavní steroidy, antikonvulziva)
  • Těhotenství
  • Nadměrná konzumace alkoholu
  • Léčba antikoagulancii
  • Preexistující koagulopatie
  • Alergie na lidokain, morfin nebo diazepam.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Základní věda
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm

Skupina účastníků / Arm

Skupina nebo podskupina účastníků klinické studie, která podle protokolu studie dostává konkrétní intervenci/léčbu nebo žádnou intervenci.
Intervence / Léčba

Intervence / Léčba

Proces nebo akce, na které se klinická studie zaměřuje. Intervence zahrnují léky, zdravotnická zařízení, postupy, vakcíny a další produkty, které jsou buď zkoušené nebo již dostupné. Intervence mohou také zahrnovat neinvazivní přístupy, jako je edukace nebo úprava stravy a cvičení.
Jiný: Pouzdra a ovládací prvky
Klinické hodnocení, krevní vzorky, duální rentgenová absorpciometrie (DXA) a hodnocení kostní dřeně a kostní biopsie značené tetracyklinem
Diagnostický test: Klinické hodnocení, odběry krve, kostní dřeně a kostní biopsie
Posouzení vzorků krve, kostní dřeně a kostní biopsie

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Primární výstupní opatření

V protokolu klinické studie je plánovaná výsledná míra, která je nejdůležitější pro hodnocení účinku intervence/léčby. Většina klinických studií má jedno primární měřítko výsledku, ale některé mají více než jedno.
Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Rychlost extracelulární acidifikace (ECAR) (mpH/min)
Časové okno: Až 12 týdnů
Měření ECAR ve skeletálních (mezenchymálních) kmenových buňkách lidské kostní dřeně (hBM-MSC), osteoblastech (OB) a osteoklastech (OC)
Až 12 týdnů
Rychlost spotřeby kyslíku (OCR) (mpMol/min)
Časové okno: Až 12 týdnů
Měření OCR v hBM-MSC, OB a OC
Až 12 týdnů
Rychlost růstu (počet buněk)
Časové okno: Až 12 týdnů
Tempo růstu OB a OC
Až 12 týdnů

Sekundární výstupní opatření

Sekundární výstupní opatření

V protokolu klinické studie jde o plánované měřítko výsledku, které není tak důležité jako primární měřítko výsledku pro hodnocení účinku intervence, ale je stále zajímavé. Většina klinických studií má více než jedno sekundární měřítko výsledku.
Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Rychlost růstu kostí (µm/den)
Časové okno: Až 4 týdny
Histomofometrická měření růstu kosti v biopsii kosti značené tetracyklinem
Až 4 týdny
Histomorfometrické
Časové okno: Až 4 týdny
Histomofometrické studie kostních biopsií
Až 4 týdny

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Sponzor

Organizace nebo osoba, která iniciuje studii a která má autoritu a kontrolu nad studií.
Aalborg University Hospital

Spolupracovníci

Spolupracovníci

Organizace jiná než zadavatel, která poskytuje podporu klinické studii. Tato podpora může zahrnovat činnosti související s financováním, návrhem, implementací, analýzou dat nebo podáváním zpráv.
Odense University Hospital
University of Southern Denmark

Vyšetřovatelé

Vyšetřovatelé

Výzkumník zapojený do klinické studie. Související pojmy zahrnují hlavní řešitel, dílčí řešitel, vedoucí studie, vedoucí studie a hlavní řešitel studie.
  • Vrchní vyšetřovatel: Anja L Frederiksen, MD, Aalborg University Hospital

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

Začátek studia

Skutečné datum, kdy byl první účastník zařazen do klinické studie. „Očekávané“ datum zahájení studie je datum, o kterém si vědci myslí, že bude datem zahájení studie.
1. února 2020

Primární dokončení (Odhadovaný)

Primární dokončení

Datum, kdy byl poslední účastník klinické studie vyšetřen nebo obdržel intervenci ke sběru konečných dat pro primární měření výsledku. Zda byla klinická studie ukončena podle protokolu nebo byla ukončena, toto datum neovlivňuje. U klinických studií s více než jedním primárním výstupním měřením s různými daty dokončení se tento termín vztahuje k datu, kdy je dokončen sběr dat pro všechna primární výsledná měření. „Očekávané“ datum primárního dokončení je datum, o kterém si vědci myslí, že bude primárním datem dokončení studie.
1. srpna 2026

Dokončení studie (Odhadovaný)

Dokončení studie

Datum, kdy byl poslední účastník klinické studie vyšetřen nebo dostal intervenci/léčbu za účelem shromáždění konečných dat pro měření primárního výsledku, sekundárního měření výsledku a nežádoucí příhody (tj. poslední návštěva posledního účastníka). „Očekávané“ datum dokončení studie je datum, o kterém si vědci myslí, že bude datem dokončení studie.
1. prosince 2026

Termíny zápisu do studia

První předloženo

První předloženo

Datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející poprvé předložil záznam studie na ClinicalTrials.gov. Mezi prvním odeslaným datem a dostupností záznamu na ClinicalTrials.gov (první zveřejněné datum) je obvykle několik dní.
22. července 2022

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

Datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející poprvé předloží záznam studie, který je v souladu s kritérii kontroly kvality (QC) Národní lékařské knihovny (NLM). Sponzor nebo zkoušející může potřebovat revidovat a předložit záznam studie jednou nebo vícekrát, než budou splněna kritéria kontroly kontroly kvality NLM. Je odpovědností sponzora nebo zkoušejícího zajistit, aby byl záznam studie v souladu s kritérii kontroly kontroly kvality NLM.
29. července 2022

První zveřejněno (Aktuální)

První zveřejněno

Datum, kdy byl záznam studie poprvé k dispozici na webu ClinicalTrials.gov poté, co byla dokončena kontrola kontroly kvality (QC) National Library of Medicine (NLM). Mezi datem, kdy zadavatel studie nebo zkoušející předložil záznam studie, a prvním zveřejněným datem je typicky několik dní zpoždění.
2. srpna 2022

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)

Poslední zveřejněná aktualizace

Nejnovější datum, kdy byly změny záznamu studie zpřístupněny na ClinicalTrials.gov. Mezi okamžikem, kdy byly změny odeslány na ClinicalTrials.gov sponzorem nebo zkoušejícím studie (datum poslední předložení aktualizace), a datem zveřejnění poslední aktualizace může nastat zpoždění.
2. října 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

Nejnovější datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející předložil změny záznamu studie, které jsou v souladu s kritérii kontroly kvality (QC) National Library of Medicine (NLM). Je odpovědností sponzora nebo zkoušejícího zajistit, aby byl záznam studie v souladu s kritérii kontroly kontroly kvality NLM.
1. října 2025

Naposledy ověřeno

Naposledy ověřeno

Nejnovější datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející potvrdil informace o klinické studii na webu ClinicalTrials.gov jako přesné a aktuální. Pokud jde o studii s náborovým statusem náboru; ještě nenabírá nábor; nebo aktivní, nebyl nábor potvrzen během posledních 2 let, status náboru studie je uveden jako neznámý.
1. října 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

Další identifikační čísla studie

Identifikátory nebo ID čísla jiná než číslo NCT, které klinické studii přiděluje zadavatel studie, financující subjekty nebo jiní. Tato čísla mohou zahrnovat jedinečné identifikátory z jiných registrů studií a čísla grantů National Institutes of Health.
  • S-20180170

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Nastavení souborů cookie

Používáme cookies, abychom zajistili, že vám poskytneme nejlepší zážitek z našich webových stránek. Pro více informací si pečlivě přečtěte naše Zásady ochrany osobních údajů a cookies. ...>>>Svou preference můžete kdykoli změnit nebo svůj souhlas odvolat odstraněním cookies z vašeho webu nebo počítače, jak je popsáno v zásadách. Přijměte to a vyberte své předvolby zaškrtnutím příslušných polí v části „Správa nastavení“ níže. Než budete pokračovat v používání jakékoli části tohoto webu, pozorně si prosím přečtěte naše Podmínky služby.
«Spravovat nastavení