Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Virkningen af ​​mitokondriel dysfunktion på menneskelig knoglecellemetabolisme og ombygning

1. oktober 2025 opdateret af: Anja Lisbeth Frederiksen, Aalborg University Hospital

Celle- og museundersøgelser tyder på, at mitokondriel dysfunktion kan forårsage ændret knoglestruktur.

Hypotese: Nedsat mitokondriel energiproduktion påvirker knoglecelleudvikling og aktivitet negativt.

Ved at sammenligne mennesker med den mitokondrielle DNA-variant, m.3243A>G, patogene varianter i POLG- eller TWNK-gener med raske kontroller, er målet at evaluere effekten af ​​mitokondriel dysfunktion på: 1: knoglecelleudvikling og -aktivitet i knoglemarvsstammen celler og blod.

2: knoglecellemetabolisme inklusive glukoseforbrug. 3: knoglestruktur vurderet ved elektronmikroskopi og μCT-scanninger af knoglebiopsier.

Studieoversigt

Status

Status

Angiver den aktuelle rekrutteringsstatus eller den udvidede adgangsstatus.
Aktiv, ikke rekrutterende

Betingelser

Betingelser

Den sygdom, lidelse, syndrom, sygdom eller skade, der undersøges. På ClinicalTrials.gov kan tilstande også omfatte andre sundhedsrelaterede problemer, såsom levetid, livskvalitet og sundhedsrisici.

Intervention / Behandling

Intervention / Behandling

En proces eller handling, der er i fokus for en klinisk undersøgelse. Interventioner omfatter lægemidler, medicinsk udstyr, procedurer, vacciner og andre produkter, der enten er til undersøgelse eller allerede er tilgængelige. Interventioner kan også omfatte ikke-invasive tilgange, såsom uddannelse eller ændring af kost og motion.

Detaljeret beskrivelse

Intakt mitokondriel aktivitet inklusive tilstrækkelige energiforsyninger er afgørende for metaboliske aktive væv, dvs. skeletmuskulatur, hjerte og hjerne. Det menneskelige skelet repræsenterer et yderligere meget metabolisk aktivt væv; ikke desto mindre kan betydningen af ​​mitokondrernes rolle i menneskelig skeletknoglesundhed undersøges yderligere.

Knogleombygning udgør den koblede og kontinuerlige regenerative proces af knoglenedbrydning af knogleresorberende cellers osteoklaster (OC) efterfulgt af dannelse af knoglematrix af knogledannende osteoblaster (OB). Kvantitativ ubalance mellem resorption og dannelse resulterer i skeletlidelser med lav knoglemasse, herunder osteoporose, og dets øgede risiko for skrøbelighedsfrakturer.

Mitokondrier genererer cellulær energi adenosintriphosphat (ATP) gennem oxidativ phosphoryleringsproces (OXPHOS) i den respiratoriske kæde (RC) med en sekundær produktion af de skadelige biprodukter frie radikaler, dvs. reaktive oxygenarter (ROS). Navnlig har mitokondrier deres eget DNA (m.DNA), og RC-underenheder kodes af henholdsvis m.DNA og nuklear DNA (n.DNA) gener. Med aldring ophobes skadelige somatiske m.DNA-mutationer i skeletmuskulatur og hjerte, og somatiske m.DNA-mutationer samt nedarvede m.DNA- eller n.DNA-mutationer kan resultere i mitokondriel dysfunktion med nedsat ATP-produktion og akkumulering af ROS. m.DNA-mutationer kan svække hjerne-, skelet- og hjertemuskelfunktionen, men virkningerne på menneskelig knoglecellemetabolisme og ombygning er ukendt. En nylig undersøgelse af en kohorte af unge individer indikerer, at mitokondriesygdomme udgør en risiko for knogleskørhed.

Prækliniske undersøgelser tyder på, at ATP og ROS regulerer knoglemetabolismen. M.DNA-tallet og mitokondriel aktivitet øges for at understøtte differentiering fra humane skelet (mesenkymale) stamceller (hMSC) til modne knogledannende OB'er. Hæmning af mitokondriel aktivitet eller stigning i ROS-niveauer undertrykker OB-differentiering. På samme måde er OC'er rige på mitokondrier. Humane OC-kulturer viser, at energiforsyninger til OC-differentiering fra deres forfædre er baseret på OXPHOS, mens OC-resorptionsaktivitet er afhængig af glykolyse.

Derudover tyder nye beviser på, at metabolisk plasticitet, dvs. regulering af glykolyse-, OXPHOS- og pyruvatniveauer, bidrager til regulering af OB- og OC-differentiering.

Receptoraktivator af nuklear faktor kappa-Beta-ligand (RANKL) udskilt af OB'er aktiverer OC-resorption. Hos mus øger RANKL-stimulering af knoglemarvs-OC-progenitorer intracellulære niveauer af ROS, hvilket stimulerer OC-differentiering og knogleresorption in vitro. Yderligere hæmmer ROS signalvejen af ​​vingeløs type (Wnt) med svækkelse af osteoblastogenese og nedsat knogledannelse.

Desuden akkumulerer mus med mutationer i det n.DNA-kodede korrekturlæsningsdomæne af m.DNA-polymerase POLG (PolgA-/-) m.DNA-mutationer og præsenterer med for tidlig ældningsfænotype, herunder lav knoglemasse. Derudover forårsager mangel på den n.DNA-kodede mitokondrielle transkriptionsfaktor (TFAM) ATP-depletering, og mus med TFAM-mangelfulde OC'er har øget OC-aktivitet og øget knogleresorption. Modsat hæmmer globalt tab af NADH (nicotinamid-adenin dinukleotid) ubiquinonoxidoreduktase Fe-S protein 4 (NDUFS4), en underenhed i RC kompleks 1, knogleresorption, og (ndufs4-/-) mus til stede med øget knoglemineraltæthed (BMD) og en tilsyneladende osteopetrose-knoglefænotype.

Målet er at studere knoglecellefænotype hos patienter med sjælden mitokondriel sygdom Bærere af MT-TL1 m.3243A>G (MIM: 590050). Genet koder for transkriptionsfaktoren tRNALeu(UUA/UUG) og m.3243A>G svækker samling af RC-kompleks med en sekundært svækket ATP-produktion. Fænotypen er til dels forbundet med m.3243A>G mutationsbyrden, dvs. niveauet af heteroplasmi (procentdel af m.3243A>G/vildtype m.DNA). Studiegruppen omfatter også bærere af mutationer i den nuklear-kodede POLG (MIM: 174763) og TWNK (MIM: 606075).

Hypotese: Nedsat mitokondriefunktion påvirker menneskelige knoglecelledifferentiering, -metabolisme og -aktivitet, hvilket fører til nedsat knogledannelse og knogleskørhed.

Formål: At bestemme, om bærere af nedarvede mitokondrielle mutationer, dvs. mitokondriel dysfunktion, ATP-depletering og sekundær stigning i ROS fører til ændring i:

  1. In vitro OB-differentieringshastighed, OB-aktivitet og knogledannelse.
  2. In vitro OC differentiering, OC aktivitet og højere samlet knogleresorption.
  3. In vivo ændringer i vævsniveauets dynamik af knogledannelse og -resorption som undersøgt i hoftekammens knoglebiopsier.

Design, deltagere og metoder: Tværsnits-case-kontrolundersøgelse, herunder forsøgspersoner (>18 år), der bærer en af ​​følgende mutationer:

  1. MT-TL1 m.3243A>G
  2. POLG mutation
  3. TWNK

N=10 tilfælde med hver patogen genetisk variant og lige antal kontroller (n=30) matchet på køn, alder og BMI.

Undersøgelsestype

Undersøgelsestype

Beskriver karakteren af ​​en klinisk undersøgelse. Undersøgelsestyper omfatter interventionelle undersøgelser (også kaldet kliniske forsøg), observationsundersøgelser (herunder patientregistre) og udvidet adgang.
Interventionel

Tilmelding (Anslået)

Tilmelding

Antallet af deltagere i en klinisk undersøgelse. Den "forventede" tilmelding er det mål for antallet af deltagere, som forskerne skal bruge til undersøgelsen.
30

Fase

Fase

Stadiet af et klinisk forsøg, der studerer et lægemiddel eller et biologisk produkt, baseret på definitioner udviklet af U.S. Food and Drug Administration (FDA). Fasen tager udgangspunkt i undersøgelsens formål, antallet af deltagere og andre karakteristika. Der er fem faser: Tidlig fase 1 (tidligere opført som fase 0), fase 1, fase 2, fase 3 og fase 4. Ikke relevant bruges til at beskrive forsøg uden FDA-definerede faser, herunder forsøg med enheder eller adfærdsmæssige indgreb.
  • Ikke anvendelig

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiekontakt

Navn og kontaktoplysninger for den person, der kan besvare spørgsmål om tilmelding til en klinisk undersøgelse. Hvert sted, hvor undersøgelsen udføres, kan også have en specifik kontaktperson, som kan være bedre i stand til at besvare disse spørgsmål.

Studiesteder

  • Danmark
      • Aalborg, Danmark
        • Dept. of Clinical Genetics

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Berettigelseskriterier

De nøglekrav, som personer, der ønsker at deltage i et klinisk studie, skal opfylde eller de egenskaber, de skal have. Kvalifikationskriterier består af både inklusionskriterier (som er nødvendige for at en person kan deltage i undersøgelsen) og eksklusionskriterier (som forhindrer en person i at deltage). Typer af berettigelseskriterier omfatter, om en undersøgelse accepterer raske frivillige, har alders- eller aldersgruppekrav eller er begrænset af køn.

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ja

Beskrivelse

Inklusionskriterier - cases:

  • Genetisk diagnose med: MT-TL1 m.3243A>G, eller POLG variant, het eller TWNK variant, het, > 18 år
  • Underskrevet informeret samtykke

Inklusionskriterier - kontroller:

  • Raske forsøgspersoner matchede på alder og køn > 18 år
  • Underskrevet informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

  • Nyre (kreatinin > 90 µmol/l)
  • Leverdysfunktion (AST > 3 gange den øvre grænse)
  • Medicinsk behandling, der påvirker knoglemetabolismen (oral kortikosteroid <12 uger, anti-osteoporosebehandling, kønssteroider, anti-konvulsiva)
  • Graviditet
  • Overdreven indtagelse af alkohol
  • Behandling med antikoagulantia
  • Eksisterende koagulopati
  • Allergi over for lidocain, morfin eller diazepam.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Grundvidenskab
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm

Deltagergruppe / Arm

En gruppe eller undergruppe af deltagere i et klinisk forsøg, der modtager en specifik intervention/behandling eller ingen intervention i henhold til forsøgets protokol.
Intervention / Behandling

Intervention / Behandling

En proces eller handling, der er i fokus for en klinisk undersøgelse. Interventioner omfatter lægemidler, medicinsk udstyr, procedurer, vacciner og andre produkter, der enten er til undersøgelse eller allerede er tilgængelige. Interventioner kan også omfatte ikke-invasive tilgange, såsom uddannelse eller ændring af kost og motion.
Andet: Sager og kontroller
Klinisk vurdering, blodprøver, dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DXA) scanning og vurdering af knoglemarv og tetracyklinmærket knoglebiopsi
Diagnostisk test: Klinisk vurdering, blodprøver, knoglemarv og knoglebiopsi
Vurdering af blodprøver, knoglemarv og knoglebiopsi

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Primære resultatmål

I et klinisk studies protokol er det planlagte resultatmål, der er det vigtigste for at evaluere effekten af ​​en intervention/behandling. De fleste kliniske undersøgelser har ét primært resultatmål, men nogle har mere end ét.
Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Ekstracellulær forsuringshastighed (ECAR) (mpH/min)
Tidsramme: Op til 12 uger
Måling af ECAR i menneskelige knoglemarvsskelet (mesenkymale) stamceller (hBM-MSCs), osteoblaster (OB) og osteoklaster (OC)
Op til 12 uger
Iltforbrugshastighed (OCR) (mpMol/min)
Tidsramme: Op til 12 uger
Måling af OCR i hBM-MSC'er, OB'er og OC'er
Op til 12 uger
Væksthastighed (antal celler)
Tidsramme: Op til 12 uger
Væksthastighed for OB'er og OC'er
Op til 12 uger

Sekundære resultatmål

Sekundære resultatmål

I en klinisk undersøgelses protokol er et planlagt resultatmål, der ikke er lige så vigtigt som det primære resultatmål for at evaluere effekten af ​​en intervention, men som stadig er af interesse. De fleste kliniske undersøgelser har mere end ét sekundært resultatmål.
Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Knoglevæksthastighed (µm/dag)
Tidsramme: Op til 4 uger
Histomofometriske målinger af knoglevækst i tetracyklinmærket knoglebiopsi
Op til 4 uger
Histomorfometrisk
Tidsramme: Op til 4 uger
Histomofometriske undersøgelser af knoglebiopsier
Op til 4 uger

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Sponsor

Den organisation eller person, der igangsætter undersøgelsen, og som har myndighed og kontrol over undersøgelsen.
Aalborg University Hospital

Samarbejdspartnere

Samarbejdspartnere

En anden organisation end sponsoren, der yder støtte til en klinisk undersøgelse. Denne støtte kan omfatte aktiviteter relateret til finansiering, design, implementering, dataanalyse eller rapportering.
Odense University Hospital
University of Southern Denmark

Efterforskere

Efterforskere

En forsker involveret i et klinisk studie. Beslægtede termer omfatter stedets principal investigator, site sub-investigator, studieformand, undersøgelsesleder og undersøgelseshovedinvestigator.
  • Ledende efterforsker: Anja L Frederiksen, MD, Aalborg University Hospital

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

Studiestart

Den faktiske dato, hvor den første deltager blev tilmeldt en klinisk undersøgelse. Den "forventede" undersøgelses startdato er den dato, som forskerne tror vil være undersøgelsens startdato.
1. februar 2020

Primær færdiggørelse (Anslået)

Primær færdiggørelse

Den dato, hvor den sidste deltager i et klinisk studie blev undersøgt eller modtog en intervention for at indsamle endelige data for det primære resultatmål. Hvorvidt det kliniske studie sluttede i henhold til protokollen eller blev afsluttet, påvirker ikke denne dato. For kliniske undersøgelser med mere end ét primært resultatmål med forskellige afslutningsdatoer refererer dette udtryk til den dato, hvor dataindsamlingen er afsluttet for alle de primære resultatmål. Den "forventede" primære afslutningsdato er den dato, som forskerne tror vil være den primære afslutningsdato for undersøgelsen.
1. august 2026

Studieafslutning (Anslået)

Studieafslutning

Den dato, hvor den sidste deltager i et klinisk studie blev undersøgt eller modtog en intervention/behandling for at indsamle endelige data for de primære resultatmål, sekundære udfaldsmål og uønskede hændelser (det vil sige den sidste deltagers sidste besøg). Den "forventede" undersøgelses afslutningsdato er den dato, som forskerne tror vil være undersøgelsens afslutningsdato.
1. december 2026

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

Først indsendt

Den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator første gang indsendte en undersøgelsespost til ClinicalTrials.gov. Der er typisk en forsinkelse på et par dage mellem den første indsendte dato og postens tilgængelighed på ClinicalTrials.gov (den første offentliggjorte dato).
22. juli 2022

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

Den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator første gang indsender en undersøgelsespost, der er i overensstemmelse med National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgangskriterier. Sponsoren eller investigatoren skal muligvis revidere og indsende en undersøgelsespost en eller flere gange, før NLM's kvalitetskontrolkriterier er opfyldt. Det er sponsorens eller investigatorens ansvar at sikre, at undersøgelsesposten er i overensstemmelse med NLM QC-gennemgangskriterierne.
29. juli 2022

Først opslået (Faktiske)

Først opslået

Datoen, hvor undersøgelsesposten først var tilgængelig på ClinicalTrials.gov efter National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgang er afsluttet. Der er typisk en forsinkelse på et par dage mellem den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator indsendte undersøgelsesposten, og den første offentliggjorte dato.
2. august 2022

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Anslået)

Sidste opdatering sendt

Den seneste dato, hvor ændringer i en undersøgelsespost blev gjort tilgængelig på ClinicalTrials.gov. Der kan være en forsinkelse mellem det tidspunkt, hvornår ændringerne blev indsendt til ClinicalTrials.gov af undersøgelsens sponsor eller investigator (datoen for sidste opdatering afsendt) og den sidste opdatering, der blev sendt.
2. oktober 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

Den seneste dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator indsendte ændringer til en undersøgelsespost, der er i overensstemmelse med National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgangskriterier. Det er sponsorens eller investigatorens ansvar at sikre, at undersøgelsesposten er i overensstemmelse med NLM QC-gennemgangskriterierne.
1. oktober 2025

Sidst verificeret

Sidst verificeret

Den seneste dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator bekræftede oplysningerne om en klinisk undersøgelse på ClinicalTrials.gov som nøjagtige og aktuelle. Hvis en undersøgelse med rekrutteringsstatus som rekruttering; rekrutterer endnu ikke; eller aktiv, ikke rekruttering er ikke blevet bekræftet inden for de seneste 2 år, er undersøgelsens rekrutteringsstatus vist som ukendt.
1. oktober 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

Andre undersøgelses-id-numre

Andre identifikatorer eller ID-numre end NCT-nummeret, der er tildelt til en klinisk undersøgelse af undersøgelsens sponsor, finansieringsgivere eller andre. Disse numre kan omfatte unikke identifikatorer fra andre forsøgsregistre og National Institutes of Health-bevillingsnumre.
  • S-20180170

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Cookieindstillinger

Vi bruger cookies for at sikre, at vi giver dig den bedste oplevelse på vores hjemmeside. For flere detaljer skal du læse omhyggeligt vores Politik om beskyttelse af personlige oplysninger og cookies. ...>>>Du kan når som helst ændre dine præferencer eller trække dit samtykke tilbage ved at slette cookies fra din hjemmeside eller computer som beskrevet i politikken. Accepter det og vælg dine præferencer ved at markere de tilsvarende felter i afsnittet "Administrer indstillinger" nedenfor. Læs vores servicevilkår omhyggeligt, inden du fortsætter med at bruge nogen del af dette websted.
«Administrer indstillinger