Testování protirakovinných léků Erdafitinib s atezolizumabem nebo bez něj u pacientů s lokalizovaným karcinomem močového měchýře, kteří nejsou schopni podstoupit chemoterapii cisplatinou, studie NERA

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít svalově invazivní onemocnění, stadium tumoru T2-T4, N0-1, na základě transuretrální resekce tumoru močového měchýře (TURBT) provedené během 8 týdnů před zařazením
• Klinické stadium T2-T4, N0 nebo N1, M0 pomocí CT hrudníku břicha pánve (nebo CT hrudníku a MRI břicha pánve). Ultrazvuk, fluor-18-fluordeoxyglukózová pozitronová emisní tomografie (FDG-PET) a prosté rentgenové záření nejsou přijatelné metody hodnocení klinického stagingu bez CT nebo MRI skenů.
• Histologicky potvrzený uroteliální karcinom. Uroteliální karcinom s variantní diferenciací je povolen bez ohledu na procento. Jiná variantní histologie je povolena, pokud je uroteliální karcinom převládající histologií (>= 50 %), s výjimkou neuroendokrinní (jakýkoli neuroendokrinní karcinom by byl vylučovacím kritériem)
• Pacienti musí být způsobilí a plánovaní pro RC s kurativním záměrem, jak určí urologický onkolog

• Pacienti, kteří nemají nárok na chemoterapii na bázi cisplatiny nebo ji odmítají.

  • Nezpůsobilost k cisplatině definovaná jako >= 1 z následujících kritérií (upraveno podle Galského kritérií): výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (PS) >= 2, buď odhadovaná nebo naměřená clearance kreatininu (CrCl) nebo rychlost glomerulárního filtrátu (GFR) < 60 ml/min, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v) 5 stupeň >= 2 audiometrická ztráta sluchu nebo stupeň >= 2 periferní neuropatie
  • U pacientů vhodných pro cisplatinu, kteří odmítají neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny (NAC), musí být odmítnutí cisplatiny ze strany subjektu jasně zdokumentováno. Subjekty musí být informovány, že NAC na bázi cisplatiny může zlepšit míru vyléčení a není známo, zda FGFR3/2 aberantní svalově invazivní karcinom močového měchýře (MIBC) má lepší míru vyléčení s neoadjuvantním erdafitinibem než NAC na bázi cisplatiny

• Pacienti s citlivými změnami FGFR3/2 na základě testování nádorové tkáně nebo krevního testu ctDNA provedeného místní institucí. (Vzhledem k přítomnosti intratumorální heterogenity ve stavu FGFR3 je pro screening tkáňového FGFR pomocí výchozího vzorku TURBT preferován vzorek z hlubší části invazivního nádoru)

  • Mutace genu FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) nebo fúze genu FGFR (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7), jak je definováno současnou indikací FDA pro erdafitinib certifikovanou laboratoří, Dodatky pro zlepšení klinické laboratoře (CLIA). Hlavní zkoušející (PI) zkontroluje všechny zprávy o klinických zkouškách, aby potvrdil způsobilost
  • Screeningový test FGFR vybírají místní výzkumníci v závislosti na tom, co je k dispozici (FoundationOne CDx, TSO500, Therascreen nebo jiné). Pokud nejsou k dispozici místní možnosti screeningu FGFR, studijní tým může být schopen poskytnout finanční podporu
  • Stav FGFR bude potvrzen centrálně a retrospektivně pomocí sekvenování celého exomu (WES) a sekvenování ribonukleové kyseliny (RNA) v genomické laboratoři National Clinical Laboratory Network (NCLN), pacienti však mohou pokračovat v randomizaci a léčbě studiem před potvrzením výsledků testování dostupný

• Pacienti s následujícími předchozími terapiemi jsou povoleni:

  • PD-1/PD-1 inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI) pro neinvazivní karcinom močového měchýře (NMIBC) jsou povoleny, pokud byla poslední dávka podána > 1 rok před randomizací
  • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
  • Bylinná terapie >1 týden před 1. cyklem, den 1 (bylinná terapie určená jako protinádorová léčba musí být přerušena alespoň 1 týden před 1. cyklem, den 1)
• Věk >= 18 let; protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití erdafitinibu v kombinaci s atezolizumabem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonu ECOG =< 2 (Karnofsky 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů) (do 14 dnů od registrace do studie)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (do 14 dnů od registrace do studie)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (stabilní 2 týdny bez transfuze nebo látky stimulující erytropoézu) (do 14 dnů od registrace do studie)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (mohou však být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru >= 3 x ULN) (do 14 dnů od registrace do studie)
• Aspartátaminotransferáza (AST) sérová aspartátaminotransferáza [SGOT]/alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT] =< 2,5 x institucionální ULN nebo =< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami (do 14 dnů od registrace do studie)
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami) (do 14 dnů od registrace do studie)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN (do 14 dnů od registrace do studie) NEBO clearance kreatininu >= 30 ml/min podle Cockcroft-Gaulta (do 14 dnů od registrace do studie)
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 vzhledem k tomu, že se jedná o populaci pacientů nevhodnou pro cisplatinu (do 14 dnů od registrace do studie)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN (To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, jako je heparin nebo warfarin s nízkou hmotností, by měli být na stabilní dávka.) (do 14 dnů od přihlášení ke studiu)
• Sérový albumin >= 2,5 g/dl (do 14 dnů od registrace do studie)
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• Pacienti by měli mít funkční klasifikaci podle New York Heart Association třídy II nebo lepší
• Pacienti by měli být starší než 4 týdny od podání živé atenuované vakcíny. Vezměte prosím na vědomí, že neživé vakcíny proti sezónní chřipce a vakcíny určené k prevenci SARS-CoV-2 a koronavirové nemoci 2019 (COVID-19) jsou povoleny
• Do této studie jsou vhodní pacienti s nemetastatickým souběžným uroteliálním karcinomem horního traktu (kromě MIBC s citlivými změnami FGFR)
• Účinky erdafitinibu a atezolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory FGFR a monoklonální protilátky jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu trvání studie. účast ve studii, 1 měsíc po ukončení léčby erdafitinibem v monoterapii a 5 měsíců po kombinaci erdafitinibu a atezolizumabu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností, kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné aktivní malignity během 2 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, duktální karcinom in situ, rakovina dělohy stadia I, nemelanomová rakovina kůže, resekovaná rakovina in situ nebo definitivně léčená rakovina prostaty s nízkým rizikem
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
• Pacienti s jakýmikoli metastázami (včetně mozku) budou z této studie vyloučeni, protože do této studie jsou zařazováni pacienti s nemetastatickým uroteliálním karcinomem močového měchýře

• Nekontrolovaná bolest související s nádorem

  • Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim
  • Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení
  • Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, je-li to vhodné, před zařazením
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie

• Pacienti s následujícími předchozími terapiemi nejsou povoleni:

  • Předchozí inhibitory FGFR nebo inhibitory kontrolních bodů imunitního systému PD-1/PD-L1 pro MIBC.
  • Předchozí platinová chemoterapie
• Pacienti s anamnézou idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitidy, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo prokázanou aktivní pneumonitidou při screeningové počítačové tomografii hrudníku (CT). Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena

• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)

  • Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni
• Pacienti se známou primární imunodeficiencí
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii nebo jakékoli aktivní infekci, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta

• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby

  • Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjogrenova syndromu, Guillain-Barre syndromu nebo mnohočetných skleróza, s následujícími výjimkami:

  • Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být způsobilí
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností.
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy) během předchozích 12 měsíců
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu [IFN]-alfa nebo interleukinu [IL]-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před cyklem 1, den 1

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, dne 1 nebo předvídání potřeby pro systémovou imunosupresivní medikaci během studijní léčby s následujícími výjimkami:

  • Pacienti, kteří dostali akutní, nízkou dávku, systémové imunosupresivní léky nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí po obdržení potvrzení hlavním zkoušejícím
  • Vhodné jsou pacienti, kteří užívali mineralokortikoidy (např.
• Pacienti s významným kardiovaskulárním onemocněním (jako je srdeční onemocnění třídy III nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Pacienti s významnými endokrinními změnami homeostázy vápníku/fosfátu, pokud nejsou dobře kontrolováni
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
• Přetrvávající hyperfosfatemie > ULN navzdory lékařské péči během 14 dnů po první dávce studovaného léku

• Pacienti s aktivní oční poruchou nebo abnormalitou pravděpodobně významně zvyšují riziko oční toxicity:

  • Anamnéza nebo současný důkaz centrální serózní retinopatie nebo retinální vaskulární okluze
  • Aktivní mokrá, věkem podmíněná makulární degenerace
  • Diabetická retinopatie s makulárním edémem
  • Nekontrolovaný glaukom (podle místní standardní péče)
  • Patologie rohovky, jako je keratitida, keratokonjunktivitida, keratopatie, abraze rohovky a zánět nebo ulcerace
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Léčba jakýmkoli jiným činidlem podávaným k léčbě pacientovy rakoviny během čtyř poločasů nebo 4 týdnů před cyklem 1, den 1, podle toho, co je kratší
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako erdafitinib nebo atezolizumab
• Historie