Test af anti-cancer lægemidler Erdafitinib med eller uden atezolizumab hos patienter med lokaliseret blærekræft, der ikke er i stand til at modtage cisplatin kemoterapi, NERA-forsøg

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have muskelinvasiv sygdom, tumorstadium T2-T4, N0-1, baseret på transurethral resektion af blæretumor (TURBT) udført inden for 8 uger før indskrivning
• Klinisk stadium T2-T4, N0 eller N1, M0 ved CT brystmave bækken (eller CT bryst og MRI mave bækken). Ultralyd, fluor-18-fluorodeoxyglucose positron emissionstomografi (FDG-PET) og almindelig røntgenbilleder er ikke acceptable metoder til evaluering af klinisk stadie i fravær af CT- eller MRI-scanninger
• Histologisk bekræftet urotelialt karcinom. Urothelial carcinom med variantdifferentiering er tilladt uanset procent. Anden histologivariant er tilladt, hvis urothelialt karcinom er den dominerende histologi (>= 50 %), undtagen neuroendokrine (ethvert neuroendokrint karcinom vil være et eksklusionskriterie)
• Patienter skal være berettigede og planlagt til helbredende RC, som bestemt af en urologisk onkolog

• Patienter, der ikke er berettigede til eller afslår cisplatin-baseret kemoterapi.

  • Cisplatin-uegnethed defineret som >= 1 af følgende kriterier (modificeret fra Galsky-kriterierne): Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på >= 2, enten estimeret eller målt kreatininclearance (CrCl) eller glomerulær filtrathastighed (GFR) < 60 mL/min, almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) version (v) 5 grad >= 2 audiometrisk høretab eller grad >= 2 perifer neuropati
  • For cisplatin-egnede patienter, som takker nej til cisplatin-baseret cisplatin-baseret neoadjuverende kemoterapi (NAC), skal forsøgspersonens afslag på cisplatin være klart dokumenteret. Forsøgspersoner skal informeres om, at cisplatin-baseret NAC kan forbedre helbredelsesraten, og det er ukendt, om FGFR3/2 afvigende muskelinvasiv blærekræft (MIBC) har bedre helbredelsesrater med neoadjuverende erdafitinib end cisplatin-baseret NAC

• Patienter med følsomme FGFR3/2-ændringer baseret på tumorvævstestning eller blod ctDNA-test udført af den lokale institution. (I betragtning af tilstedeværelsen af ​​intratumoral heterogenitet i FGFR3-status foretrækkes en prøve af den dybere del af den invasive tumor til vævs-FGFR-screening ved brug af baseline TURBT-prøve)

  • FGFR3-genmutationer (R248C, S249C, G370C, Y373C) eller FGFR-genfusioner (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7), som defineret af den nuværende FDA-laboratorieindikation for erdafitinib, certificeret af afitinib Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). Principal investigator (PI) vil gennemgå alle kliniske testrapporter for at bekræfte berettigelse
  • FGFR-screeningsassayet vælges af de lokale efterforskere afhængigt af, hvad der er tilgængeligt (FoundationOne CDx, TSO500, Therascreen eller andre). Hvis lokale FGFR-screeningskapaciteter ikke er tilgængelige, kan undersøgelsesteamet muligvis yde finansieringsstøtte
  • FGFR-status vil blive bekræftet centralt og retrospektivt ved hjælp af hel exome sekventering (WES) og ribonukleinsyre (RNA) sekventering på National Clinical Laboratory Network (NCLN) genomics laboratorium, men patienter kan fortsætte med randomisering og undersøgelsesbehandling, før bekræftelsestestresultater bliver lavet ledig

• Patienter med følgende tidligere behandlinger er tilladt:

  • PD-1/PD-1 immun checkpoint hæmmere (ICI'er) for non-invasiv blærekræft (NMIBC) er tilladt, hvis sidste dosis blev givet >1 år før randomisering
  • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler
  • Urtebehandling >1 uge før cyklus 1, dag 1 (urtebehandling beregnet som anti-kræftbehandling skal seponeres mindst 1 uge før cyklus 1, dag 1)
• Alder >= 18 år; Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​erdafitinib i kombination med atezolizumab til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• ECOG ydeevnestatus =< 2 (Karnofsky 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor) (inden for 14 dage efter registrering af undersøgelsen)
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 14 dage efter studieregistrering)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (stabil i 2 uger uden transfusion eller erytropoiesis-stimulerende middel) (inden for 14 dage efter studieregistrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (dog kan patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau >= 3 x ULN, tilmeldes) (inden for 14 dage efter studieregistrering)
• Aspartat aminotransferase (AST) serum aspartat aminotransferase [SGOT]/alanin aminotransferase (ALT) serum glutamin pyrodrueve transaminase [SGPT] =< 2,5 x institutionel ULN eller =< 5 x ULN for patienter med levermetastaser (inden for 14 dage efter registrering af undersøgelsen)
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser) (inden for 14 dage efter undersøgelsesregistrering)
• Serumkreatinin =< 1,5 x institutionel ULN (inden for 14 dage efter studieregistrering) ELLER kreatininclearance >= 30 ml/min af Cockcroft-Gault (inden for 14 dage efter studieregistrering)
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 givet, at dette er en cisplatin-ikke-kvalificeret patientpopulation (inden for 14 dage efter studieregistrering)
• International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN (dette gælder kun for patienter, der ikke modtager terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, såsom lavvægtsheparin eller warfarin, bør være på en stabil dosis.) (inden for 14 dage efter studieregistrering)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL (inden for 14 dage efter studieregistrering)
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter bør være New York Heart Associations funktionelle klassifikation af klasse II eller bedre
• Patienter bør være mere end 4 uger efter at have modtaget en levende svækket vaccine. Bemærk venligst, at ikke-levende vacciner mod sæsoninfluenza og vacciner beregnet til at forhindre SARS-CoV-2 og coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) er tilladt
• Patienter med ikke-metastatisk samtidig urotelcarcinom i øvre del af luftvejene (ud over MIBC med følsomme FGFR-ændringer) er kvalificerede til dette forsøg
• Virkningerne af erdafitinib og atezolizumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi FGFR-hæmmere og monoklonale antistoffer vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart, i varigheden af deltagelse i studiet, 1 måned efter afslutning af erdafitinib enkeltstof og 5 måneder efter erdafitinib og atezolizumab kombination. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne, som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med en anden aktiv malignitet inden for 2 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, duktalt karcinom in situ, stadium I livmoderkræft, ikke-melanom hudkræft, resekteret in situ cancer eller endeligt behandlet lavrisiko prostatacancer
• Historie om leptomeningeal sygdom
• Patienter med metastaser (inklusive hjerne) vil blive udelukket fra denne undersøgelse, da denne undersøgelse omfatter patienter med ikke-metastatisk urotel blærekræft

• Ukontrolleret tumorrelateret smerte

  • Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart
  • Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimping), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode
  • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før indskrivning
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen

• Patienter med følgende tidligere behandlinger er ikke tilladt:

  • Tidligere FGFR-hæmmere eller PD-1/PD-L1-immunkontrolpunkt-hæmmere for MIBC.
  • Tidligere platin kemoterapi
• Patienter med anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitis (inklusive lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thoraxcomputertomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt

• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)

  • Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt
• Patienter med kendt primær immundefekt
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der kan påvirke patientsikkerheden

• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

  • Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen
• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation

• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjogren syndrom, Guillain-Barre syndrom, eller arre syndrom sclerose, med følgende undtagelser:

  • Patienter med en anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke.
    • Ingen akutte forværringer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider) inden for de foregående 12 måneder
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før cyklus 1, dag 1

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser:

  • Patienter, der har modtaget akut, lav dosis, systemisk immunsuppressiv medicin eller engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettigede, efter principal investigator-bekræftelse er opnået
  • Patienter, der har fået mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarksinsufficiens er kvalificerede
• Patienter med signifikant kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse III eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Patienter med signifikante endokrine ændringer af calcium/phosphat-homeostase, medmindre de er velkontrollerede
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
• Vedvarende hyperfosfatæmi > ULN trods medicinsk behandling, inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet

• Patienter med aktiv øjenlidelse eller abnormitet, der sandsynligvis vil øge risikoen for øjentoksicitet væsentligt:

  • Anamnese med eller aktuelle tegn på central serøs retinopati eller retinal vaskulær okklusion
  • Aktiv våd, aldersrelateret makuladegeneration
  • Diabetisk retinopati med makulært ødem
  • Ukontrolleret glaukom (i henhold til lokal plejestandard)
  • Hornhindepatologi såsom keratitis, keratoconjunctivitis, keratopati, hornhindeafslidning og betændelse eller ulceration
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci
• Behandling med ethvert andet middel indgivet til behandling af patientens cancer inden for fire halveringstider eller 4 uger før cyklus 1, dag 1, alt efter hvad der er kortest
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som erdafitinib eller atezolizumab
• Historien om