Registr konopných zánětlivých střevních onemocnění (IBD). (IBD)

Hypotéza (y) a cíle:

Prospektivně sledovat pacienty s IBD užívající léčebné konopí jako léčbu jejich onemocnění (skupina 1) ve srovnání s následujícími kontrolními skupinami:

2) zdraví pacienti, kteří neužívají konopí; 3) pacienti s IBD, kteří pociťují bolest a neužívají konopí; 4) pacienti s IBD, kteří nepociťují bolest a neužívají konopí; 5) Pacienti s IBD dříve předepisovali konopí a bylo zjištěno, že mají pozitivní vliv na jejich onemocnění

• Specifické cíle: prospektivní studie ke zjištění, zda konopí může navodit remisi u pacientů s IBD.

• Identifikovat léčebné režimy spojené s úspěchem léčby u pacientů s IBD.
• Identifikovat léčebné režimy spojené s vedlejšími účinky léčby u pacientů s IBD.

• Analyzovat optimální hladinu léčiva pro léčbu onemocnění u různých typů pacientů s IBD.

  • Studovat design:

    • Prospektivní kohortová studie
    • Nastavení: prospektivně shromažďovat klinická, behaviorální, dietní a environmentální data pacientů s IBD, kteří užívají léčebné konopí jako léčbu své nemoci. Data budou shromažďována podle jednotného standardizovaného protokolu speciálně upraveného pro potřeby studie.
  • Studijní populace:

Vhodní pacienti s IBD léčení na klinice IBD v Tel Aviv Medical Center účastnící se studie, kteří podepsali formulář informovaného souhlasu a splnili všechna kritéria pro zařazení do studie. Pacienti budou o studii informováni svým ošetřujícím lékařem, budou přijati a sledováni po celou dobu sledování koordinátory studie.

Tato studie bude zahrnovat pět skupin pacientů:

• Skupina 1 (studovaná skupina): Pacienti s IBD předepisovali konopí jako léčbu onemocnění střev.
• Skupina 2 (kontrolní skupina): 100 zdravých pacientů, kteří neužívají konopí a nejsou způsobilí nebo nemají zájem tuto intervenci zahájit.
• Skupina 3 (kontrolní skupina): Až 100 pacientů s IBD, kteří pociťují bolest a neužívají konopí
• Skupina 4 (kontrolní skupina): Až 100 pacientů s IBD, kteří nepociťují bolest a neužívají konopí

• Skupina 5 (skupina respondérů na konopí): až 100 pacientů s IBD dříve předepisovalo konopí a bylo zjištěno, že mají pozitivní vliv na jejich onemocnění

  *Studijní plán:

• Mezi studijní skupinou:

Na začátku budou zdokumentovány demografické charakteristiky, anamnéza, posouzení souběžné medikace, terapie související s onemocněním a neúspěšná terapie.

Studijní pobyty:

Ve studijní skupině: bude proveden nábor v čase 0, po jednom měsíci (±14 dnů) léčby, po třech měsících (±21 dnů) a po 6 měsících (±30 dnů) léčby (konec studie), ve kterém budou pacienti požádáni, aby vyplnili dotazníky, poskytli biologické vzorky, podstoupili klinické, antropometrické a nutriční hodnocení a posouzení a sledování léčby, bezpečnosti a nežádoucích účinků lékařem. Bude doložena společnost vyrábějící konopí, složení, množství a způsob spotřeby.

•V kontrolní skupině a skupině respondentů s konopím: Zdravé kontroly budou vzorky jednou na začátku. Všechny kontrolní skupiny IBD (skupiny 3-5) budou sledovány podobně jako studijní skupina a podstoupí všechny odběry vzorků a dotazníky v časech 0, 3, 6 měsíců (kromě 1měsíčního setkání o úpravě dávky konopí).

Pacienti budou požádáni, aby informovali v případě relapsu během období sledování a poskytli vzorky stolice a krve před změnou terapie. V časovém bodě relapsu bude zaznamenán index aktivity onemocnění a budou vyplněny dotazníky.

*Odběr vzorků: Základní a následné studijní návštěvy budou zahrnovat odběr biologických vzorků (krev, stolice), ze kterých budou krevní hladiny kompletního krevního obrazu (CBC), albuminu, jaterních enzymů (ALT, AST, ALP), lipidového panelu (celkový cholesterol, Budou měřeny LDL, HDL, triglyceridy), kreatinin, glukóza nalačno, C-reaktivní protein (CRP), hladiny léčiv a protilátek (u pacientů léčených thiopuriny a biologickými přípravky) a fekální hladiny kalprotektinu.

Bílé krvinky budou separovány a uloženy pro analýzu mRNA metabolismu kanabinoidů. Budou extrahovány a analyzovány pouze frakce RNA, nebude hodnocena žádná DNA a nebude prováděno žádné genetické sekvenování. Dále bude odebráno 10 ml krve pro analýzu Th17 buněk. CD4 T buňky budou purifikovány z periferní krve pacientů s IBD pomocí RosetteSep™ Human CD4+ T Cell Enrichment Cocktail kit. Budou analyzovány hladiny STAT3 a IL-17. Analýza vzorků bude provedena v laboratoři Dedi Meiri na Technion-IIT. Vzorky séra a stolice budou uchovávány při teplotě -80 °C pro budoucí analýzu poté, co budou schváleny IRB a zákonem, včetně fytochemické analýzy konopí (10 ml od každého) na WBC a na biopsiích, pokud jsou k dispozici, a pro analýzu fekálního mikrobiomu. V příloze A- podrobný seznam všech testů při každé návštěvě.

*Endoskopické vyšetření: U pacientů, kteří podstoupí standardní endoskopické vyšetření z klinických důvodů: bude zahrnovat slizniční a histologické vyšetření závažnosti onemocnění (skóre SES-CD a MAYO pro pacienty s CD a UC, v tomto pořadí PDAI pro pacienty s pouchitidou).

Slizniční biopsie budou odebírány ze zanícených a zdravých oblastí a ze standardních oblastí GI stopy (tabulka 1), odeslány k histologickému posouzení a po schválení IRB a zákonem uloženy pro budoucí analýzu. Tyto vzorky budou uloženy v RNA. Později se zamrazí a uloží při -80 °C až do analýzy. Během endoskopie nebude odebráno více než 10 vzorků včetně vzorků pro klinické hodnocení. Vzorky z rekto-sigmoideálního spojení (20 cm od řitního otvoru) budou odebrány při každé kolonoskopii bez ohledu na stav zánětu.

*Manipulace s biologickými vzorky: Vzorky budou uloženy při -80◦c, zatímco budou kódovány bez identifikačních informací; přístup ke vzorkům bude omezen pouze na studijní personál. Vzorky budou uchovávány až 10 let od konečného sběru dat.

V této studii budou analyzované vzorky séra a stolice zahrnovat vzorky získané z protokolu číslo 0276-19 a z protokolu číslo 0250-17 u pacientů užívajících pouze léčebné konopí. V pozdější skupině budou vzorky použity pouze v případě, že pacient souhlasil s použitím vzorků v jiných studiích než 0250-17. V obou studiích je profesor Nitsan Maharshak PI.

*Dotazníky:

Základní a následné studijní návštěvy budou zahrnovat sběr dat z následujících:

• Dokumentace konopné terapie: způsob spotřeby, množství, koncentrace THC/CBD a kmen konopí/čárový kód přípravku
• Dotazník frekvence jídla
• Deník jídla za poslední 3 dny
• Dotazník o životním stylu
• Dotazník lékařského managementu (IBD SES- dotazník škály vlastní účinnosti)
• Dotazníky výsledků hlášených pacientem (PROMIS).
• Dotazník hodnocení léčby léčebným konopím a Nežádoucí příhody
• Osobnostní rysy Velké pětky

Antropometrické a nutriční hodnocení:

• Hmotnost pacienta (kg), výška (m), obvod pasu (cm) budou zdokumentovány při každé studijní návštěvě a bude vypočítán index tělesné hmotnosti (BMI).

• Nutriční stav bude hodnocen dotazníkem MUST

  *Koncové body studie: studie bude sledovat pacienty po dobu 6 měsíců léčby a bude následovat remise onemocnění (klinická/biochemická) nebo exacerbace.

• Remise onemocnění:

  • Snížení příslušných klinických skóre
  • Snížení sérového CRP nebo fekálního CLP
  • Endoskopická remise

• Exacerbace onemocnění:

  • Zvýšení příslušného klinického skóre
  • Zvýšení hladin fekálního kalprotektinu (>250 mg/gr NEBO o 100 jednotek vyšší než výchozí hladiny)
  • Návštěva na pohotovosti pro příznaky onemocnění, hospitalizace, neelektivní operace.
  • Diagnostika aktivního onemocnění endoskopií nebo zobrazováním

  • Změna lékařského ošetření ošetřujícím lékařem

    • Statistická analýza:

Statistické analýzy budou prováděny pomocí SPSS verze 23.0 pro Windows. Pacienti, kteří dodržují protokol studie (definovaný jako předcvičení ≥ 80 % cvičení), budou zahrnuti do analýzy dat. Analýza záměru léčby bude zahrnovat pacienty vyloučené z důvodu nedodržování intervence.

Popisná statistika bude použita k popisu distribuce proměnných spojených s charakteristikami zkoumaného vzorku. Spojité proměnné budou prezentovány jako průměr ± SD a dichotomické/kategoriální proměnné jako proporce. Normálnost rozdělení spojitých proměnných bude testována Kolmogorovovým-Smirnovovým testem. Pokud je normalita odmítnuta, použijí se neparametrické testy.

Univariační analýza: Pro testování asociace mezi spojitými proměnnými s normálním rozdělením bude proveden Pearsonův korelační koeficient. Pro testování asociací mezi spojitými proměnnými, které se nerozdělují normálně nebo pro ordinální proměnnou, bude použit spearmanův korelační koeficient. Pro testování rozdílů v spojitých proměnných mezi léčebnými rameny bude proveden t-test pro nezávislé skupiny (nebo Mann-Whitney test pro nenormálně distribuované proměnné). Pro srovnání dichotomických nebo kategoriálních proměnných bude proveden Chí-kvadrát test.

Pro porovnání výchozích a konečných parametrů léčby v rámci ramen pro spojité proměnné bude proveden t-test pro závislé skupiny (nebo Wilcoxsonův test pro nenormálně distribuované proměnné), v dichotomických/kategoriálních proměnných bude proveden McNemarův test.

Pro testování rozdílů v spojitých proměnných mezi léčenými skupinami v počtu časových bodů bude proveden Mix model pro opakovaná měření. Pro testování rozdílů v dichotomických/kategoriálních proměnných mezi léčenými skupinami v počtu časových bodů bude provedena zobecněná odhadovací rovnice.