NEROFE a doxorubicin u KRAS-mutovaných ST2-pozitivních pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Pokročilý/neresekovatelný nebo metastatický solidní nádor s patogenní mutací KRAS prostřednictvím polymerázové řetězové reakce (PCR), sekvenování nové generace (NGS) nebo jiného standardního testu (je povoleno testování DNA na bázi krve)
• Přítomnost nádorové exprese ST2 prostřednictvím imunochemického testu
• Progrese nebo nesnášenlivost všech standardních terapií, pacient může standardní terapie odmítnout a zachovat si způsobilost (pacienti nesmí mít dostupné léčebné možnosti)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Kritéria pro zařazení do laboratoře:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (k dosažení tohoto kritéria pro zařazení jsou povoleny transfuze)
  • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l (transfuze NENÍ povoleno k dosažení tohoto kritéria pro zařazení)
  • Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 pomocí vzorce: clearance kreatininu = [[140 - věk (rok)]*hmotnost (kg)]/[72*sérový Cr(mg/dL)] (u žen vynásobeno 0,85).
  • AST a ALT ≤ 3 x horní hranice normálu normálního rozmezí instituce a celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu normálního rozmezí instituce - pokud jsou přítomny jaterní metastázy, AST a ALT ≤ 5 x horní hranice normálu normálního rozmezí instituce a celkový bilirubin ≤ 3 x horní hranice normálu normálního rozmezí instituce, pokud se neobjeví přetrvávající nevolnost, zvracení, bolest v pravém horním kvadrantu, horečka, vyrážka nebo eozinofilie
  • Částečný tromboplastinový čas (PTT) musí být ≤ 1,5 × horní hranice normálu normálního rozmezí instituce a INR (International Normalized Ratio) < 1,5. Subjektům na antikoagulaci (jako je warfarin) bude povoleno zapsat se, pokud bude INR v přijatelném terapeutickém rozmezí stanoveném zkoušejícím.
• Pacienti se musí plně zotavit ze všech následků operace. Pacienti musí mít před zahájením léčby alespoň dva týdny po menší operaci a čtyři týdny po velké operaci. Menší výkony vyžadující sedaci za "soumraku", jako jsou endoskopie nebo umístění mediportu, mohou vyžadovat pouze 24hodinovou čekací dobu, ale to musí být projednáno s vyšetřujícím
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zahájením léčby a/nebo ženy po menopauze musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět
• Pacient je schopen porozumět parametrům uvedeným v protokolu a dodržovat je a je schopen podepsat a datovat informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB) před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii.
• Mít měřitelnou nemoc podle RECIST v. 1.1
• Mít onemocnění přístupné sériovým biopsiím jádrového nádoru
• Vhodný, stabilní žilní přístup, který umožní veškeré odběry krve související se studií (centrální linie, jako je portacath (např. Medi-Port) nebo PICC se velmi doporučuje)

Kritéria vyloučení:

• Věk < 18 let
• Předchozí expozice antracyklinové chemoterapii
• Absolvování jakékoli aktivní protinádorové terapie během studijní léčby
• Mozkové metastázy, pokud nebyli dříve léčeni chirurgicky a/nebo ozařováním alespoň 4 týdny před C1D1 a nemají základní MRI, která nevykazuje žádné známky aktivního/progredujícího intrakraniálního onemocnění
• Protinádorová terapie do 3 týdnů od C1D1 (definovaná jako, ale bez omezení, cytotoxická chemoterapie, imunoterapie, biologická terapie, radioterapie a zkoumaná činidla), „období vymytí“
• Současné závažné onemocnění nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku vyšetřovatele způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Současné užívání inhibitoru aromatázy
• Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Souběžná malignita nebo malignita během 2 let před zahájením studie léku, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku, nebo malignity, o které se zkoušející domnívá, že byla definitivně léčena (např. rané stadium rakoviny prostaty)
• Aktivní hepatitida B, C nebo HIV (pacienti s infekcí hepatitidou C jsou způsobilí, pokud mají po definitivní léčbě nedetekovatelnou virovou zátěž, pacienti s HIV jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž a počet CD4 nad 500 buněk/mm3)

• Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormality srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před screeningem
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF)
  • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blok levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
  • QTcF (s použitím Fridericiovy korekce) > 480 ms

  • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:

    1. Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
    2. Současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo které způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit (během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie) nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací
    3. Neschopnost určit QT interval při screeningu (QTcF, pomocí Fridericiovy korekce)
  • Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg popř