Zanubrutinib s pemetrexedem k léčbě recidivujících/refrakterních lymfomů primárního a sekundárního centrálního nervového systému (CNS)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzené některé z následujících onemocnění:

   1. Primární lymfom CNS nebo izolované sekundární postižení CNS difuzním velkobuněčným B lymfomem s měřitelným onemocněním
   2. Cytologická diagnostika B buněčného non-Hodgkinova lymfomu s měřitelným onemocněním
   3. Oční lymfom s histologickým potvrzením očního lymfomu a měřitelného intrakraniálního tumoru. K potvrzení očního lymfomu bude provedeno vyšetření štěrbinovou lampou a biopsie sklivce nebo sítnice.
2. Karnofského výkonnostní stav (KPS) ≥ 30 % (≥ 50 % u pacientů ≥ 60 let)
3. Progrese během chemoterapie a/nebo radioterapie první linie -NEBO- nedostatečná klinická odpověď na předchozí léčbu nebo relaps po počáteční úspěšné léčbě
4. Žádný systémový lymfom pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) CT nebo CT vyšetření hrudníku, břicha a pánve s kontrastem

5. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů prokázaná:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Počet krevních destiček ≥ 75 x 10^9/l a žádná transfuze krevních destiček během posledních 14 dnů před zařazením do studie
   3. Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl a žádná transfuze červených krvinek (RBC) během posledních 14 dnů před zařazením do studie
   4. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3násobek horní hranice normálu
   5. Sérový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy; nebo celkový bilirubin ≤ 3násobek horní hranice normálu s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
   6. Clearance kreatininu (CrCl) > 45 ml/min s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce
6. Schopnost porozumět a podepsat písemný informovaný souhlas před vstupem do studie
7. Délka života minimálně 2 měsíce

8. Ženy ve fertilním věku i nesterilní muž: musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a ≥ 90 dnů po poslední dávce zanubrutinibu. Žena musí mít také negativní těhotenský test v moči nebo séru ≤ 7 dní před zahájením léčby.

   1. Vysoce účinná antikoncepce (míra selhání menší než 1 %), např. nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS), bilaterální uzávěr vejcovodů, vasektomii partnera a sexuální abstinenci. Ženy užívající hormonální antikoncepci by navíc měly používat bariérové ​​metody.
   2. Pacienti mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku jsou způsobilí, pokud jim byla provedena vazektomie nebo pokud souhlasí s používáním bariérové ​​antikoncepce s jinými výše popsanými metodami během období léčby ve studii a po dobu ≥ 90 dnů po poslední dávce zanubrutinibu.

9. U pacientů s infekčním onemocněním musí mít:

   1. HIV pozitivní s negativní virovou náloží a počtem CD4 > 400
   2. Neviremický virus hepatitidy C (HCV)
   3. HBcAb (pozitivní jádro hepatitidy B) a HBsAg negativní

Kritéria vyloučení:

1. Závažné nekontrolované souběžné onemocnění nebo komorbidní stav
2. Další aktivní systémová malignita s výjimkou bazaliomu kůže, cervikálního karcinomu in situ nebo velmi nízkého a nízkého rizika karcinomu prostaty ve sledování. Pacienti se vzdálenou anamnézou (3 roky nebo více) malignity jsou vhodní pro protokol v nepřítomnosti aktivního onemocnění
3. Souběžná chronická systémová imunitní terapie, cílená terapie není v tomto protokolu studie indikována
4. Nejsou schopni porozumět požadavkům studie nebo pravděpodobně nebudou dodržovat protokol studie
5. Předchozí účast na chemoterapii, cytotoxické terapii, imunoterapii, radiační terapii nebo terapeutických protokolech do 2 týdnů od protokolární léčby
6. Těhotné (potvrzeno β-HCG v séru nebo moči) nebo kojící
7. Transaminázy > 3krát nad horní hranicí ústavního normálu
8. Pacienti nesmí mít preexistující imunosupresi, současnou imunosupresivní léčbu s výjimkou dexametazonu nebo nízkou dávku prednisonu s celkovou dávkou ekvivalentní 15 mg prednisonu denně nebo méně u chronických stavů. Příjemci alogenních transplantátů kmenových buněk i příjemci jiných orgánových transplantací jsou vyloučeni. Příjemci autologního transplantátu kmenových buněk se kvalifikují, pokud dojde k relapsu jeden rok po transplantaci kmenových buněk. Krátkodobá léčba dexamethasonem až do 40 mg perorálně nebo intravenózně denně s nebo bez snižování příznaků lymfomu CNS je povolena.
9. Pacienti by neměli mít aktivní a/nebo probíhající autoimunitní anémii a/nebo autoimunitní trombocytopenii (např. idiopatickou trombocytopenickou purpuru).
10. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
11. Známá krvácivá diatéza (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
12. Cévní mozková příhoda nebo intrakraniální krvácení do 6 měsíců od studijní léčby; arteriální nebo venózní trombotická nebo embolická příhoda, jako je hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie, během 3 měsíců před zahájením studijní léčby. Pacienti s hlubokou žilní trombózou související s katetrem horních končetin nebudou vyloučeni.
13. Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K (je třeba přerušit 7 dní před zahájením zkušebního léku)

14. Infekční onemocnění: HIV pozitivní pacienti s pozitivní virovou náloží a počtem CD4+ < 400 jsou vyloučeni;

    1. Pacienti s HIV musí mít zavedenou a důslednou péči specialistů na infekční onemocnění. HIV pozitivní pacienti musí souhlasit s monitorováním virové zátěže každých 12 týdnů. Pacienti, u kterých se během zkušební léčby objeví virová zátěž HIV, budou odesláni ke specialistovi na infekční onemocnění a mohou pokračovat ve zkušební léčbě, pokud jim specialista na infekční onemocnění a PI nedoporučí ukončení léčby. Pokud virová nálož dosáhne 100 000 kopií na mililitr nebo více, pacient by byl odeslán ke specialistovi na infekční onemocnění a vyšetření a byl by vyřazen ze studie.
    2. Pacienti s přítomností HCV protilátky jsou vhodní, pokud je HCV RNA nedetekovatelná a pokud jsou ochotni podstoupit monitorování reaktivace HCV každých 12 týdnů. Pacienti s HCV budou vyřazeni ze studie, pokud dojde k 1 log zvýšení virové zátěže po počáteční detekci virové zátěže HCV bez ohledu na jaterní funkční testy (LFT). Pacienti budou neprodleně odesláni k hepatologickému specialistovi s první detekovatelnou virovou zátěží.
    3. Pacienti s detekovatelným povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) jsou vyloučeni. Pacienti s pozitivitou protilátek proti virové hepatitidě B (HBcAb), ale nepřítomností HBsAg, jsou vhodní, pokud je HBV DNA nedetekovatelná a pokud jsou ochotni podstoupit monitorování reaktivace viru hepatitidy B (HBV) každých 12 týdnů. Pacienti s HBV budou vyřazeni ze studie, pokud dojde k 1 logaritmickému zvýšení virové zátěže po počáteční detekci virové zátěže HBV bez ohledu na LFT. Pacienti budou neprodleně odesláni k hepatologickému specialistovi s první detekovatelnou virovou zátěží.

15. V současné době aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně následujících:

    1. Infarkt myokardu do 6 měsíců před screeningem
    2. Nestabilní angina pectoris do 3 měsíců před screeningem
    3. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
    4. Anamnéza klinicky významných arytmií (např. setrvalá ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes)
16. Jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce nebo infekce vyžadující systémovou léčbu, která byla dokončena ≤ 7 dní před první dávkou léčby
17. Účastníci, kteří dostali silný inhibitor nebo induktor cytochromu P450 (CYP) 3A během 7 dnů před první dávkou protokolární antifungální profylaxe, nebo účastníci, kteří vyžadují nepřetržitou léčbu silným inhibitorem/induktorem CYP3A (tj. být konkrétně uveden v tomto protokolu)
18. Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo vystavit studii nepřiměřenému riziku. Účastníci s podezřelými radiologickými známkami aspergilózní infekce (tj. CT hrudníku a/nebo MRI mozku) nebudou způsobilí, pokud potvrzující laboratorní testy beta-D glukanu a aspergilového antigenu nebudou negativní.
19. Předchozí léčba pemetrexedem nebo inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) pro lymfom
20. Očkování živou nebo atenuační vakcínou do 28 dnů před první dávkou zanubrutinibu. Během léčby zanubrutinibem nejsou povoleny živé nebo atenuované vakcíny
21. Hypersenzitivita na zanubrutinib nebo pemetrexed nebo na kteroukoli další složku příslušného studovaného léku