Zanubrutinib con Pemetrexed per il trattamento dei linfomi primari e secondari del sistema nervoso centrale (SNC) recidivati/refrattari

Criterio di inclusione:

1. Una qualsiasi delle seguenti malattie istologicamente confermate:

   1. Linfoma primario del SNC o coinvolgimento secondario isolato del SNC da linfoma diffuso a grandi cellule B con malattia misurabile
   2. Diagnosi citologica del linfoma non-Hodgkin a cellule B con malattia misurabile
   3. Linfoma oculare con conferma istologica di linfoma oculare e tumore intracranico misurabile. L'esame con la lampada a fessura e la biopsia vitreale o retinica saranno eseguite per confermare il linfoma oculare.
2. Karnofsky performance status (KPS) ≥ 30% (≥ 50% per pazienti ≥ 60 anni)
3. Progressione durante la chemioterapia e/o la radioterapia di prima linea -O- risposta clinica insufficiente alla terapia precedente o recidiva dopo il trattamento iniziale di successo
4. Nessun linfoma sistemico mediante tomografia a emissione di positroni (PET) TC o TC del torace, dell'addome e del bacino con mezzo di contrasto

5. Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi dimostrata da:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Piastrine ≥ 75 x 10^9/L e nessuna trasfusione di piastrine negli ultimi 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio
   3. Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL e nessuna trasfusione di globuli rossi (RBC) negli ultimi 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio
   4. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma
   5. Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma; o bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore della norma con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata
   6. Clearance della creatinina (CrCl) > 45 ml/minuto utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
6. Capacità di comprendere e firmare il consenso informato scritto prima dell'ingresso nello studio
7. Aspettativa di vita di almeno 2 mesi

8. Sia donne in età fertile che uomini non sterili: devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la durata dello studio e ≥ 90 giorni dopo l'ultima dose di zanubrutinib. La donna deve anche avere un test di gravidanza su siero o urina negativo ≤ 7 giorni prima del trattamento iniziale.

   1. Controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1%), ad es. dispositivo intrauterino (IUD), sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato e astinenza sessuale. Le donne che usano la contraccezione ormonale dovrebbero usare anche metodi di barriera.
   2. I pazienti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile sono idonei se vasectomizzati o se acconsentono all'uso della contraccezione di barriera con altri metodi sopra descritti durante il periodo di trattamento in studio e per ≥ 90 giorni dopo l'ultima dose di zanubrutinib.

9. Per i pazienti con malattia infettiva, deve avere:

   1. HIV positivo con carica virale negativa e conta dei CD4 > 400
   2. Virus dell'epatite C non viremico (HCV)
   3. HBcAb (nucleo dell'epatite B positivo) e HBsAg negativo

Criteri di esclusione:

1. Grave malattia concomitante incontrollata o condizione di comorbidità
2. Altri tumori maligni sistemici attivi ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma cervicale in situ o del carcinoma prostatico a rischio molto basso e basso sotto osservazione. I pazienti con una storia remota (3 anni o più) di malignità sono eleggibili per il protocollo in assenza di malattia attiva
3. Terapia immunitaria sistemica cronica concomitante, terapia mirata non indicata in questo protocollo di studio
4. Incapace di comprendere i requisiti dello studio o che non è probabile che rispettino il protocollo dello studio
5. - Precedente partecipazione a chemioterapia, terapia citotossica, immunoterapia, radioterapia o protocolli terapeutici entro 2 settimane dal trattamento del protocollo
6. Gravidanza (confermata da β-HCG sierica o urinaria) o in allattamento
7. Transaminasi > 3 volte al di sopra dei limiti superiori della norma istituzionale
8. I pazienti non devono avere immunosoppressione preesistente, trattamento immunosoppressivo concomitante ad eccezione del desametasone o prednisone a basso dosaggio con una dose totale equivalente a 15 mg di prednisone al giorno o meno per condizioni croniche. Sono esclusi i riceventi di trapianto di cellule staminali allogeniche così come altri riceventi di trapianto di organi. I riceventi di trapianto di cellule staminali autologhe si qualificheranno se la ricaduta si verifica un anno dopo il trapianto di cellule staminali. È consentito un breve ciclo di desametasone fino a 40 mg per via orale o endovenosa al giorno con o senza riduzione graduale per il controllo dei sintomi del linfoma del SNC.
9. I pazienti non devono avere anemia autoimmune attiva e/o in corso e/o trombocitopenia autoimmune (ad es. porpora da trombocitopenia idiopatica).
10. Ferita che non guarisce, ulcera o frattura ossea
11. Diatesi emorragica nota (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia
12. Accidente cerebrovascolare o emorragia intracranica entro 6 mesi dal trattamento in studio; evento trombotico o embolico arterioso o venoso come trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. Non saranno esclusi i pazienti con trombosi venosa profonda correlata a catetere dell'estremità superiore.
13. Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K (è necessario interrompere 7 giorni prima di iniziare il farmaco di prova)

14. Malattie infettive: sono esclusi i pazienti HIV positivi con carica virale positiva e conta dei CD4+ < 400;

    1. I pazienti affetti da HIV devono disporre di cure specialistiche stabilite e coerenti per le malattie infettive. I pazienti HIV positivi devono essere d'accordo per ogni 12 settimane di monitoraggio della carica virale. I pazienti con l'insorgenza della carica virale dell'HIV durante il trattamento di prova verranno indirizzati allo specialista in malattie infettive e potranno continuare il trattamento di prova a meno che non venga raccomandato di interrompere lo specialista in malattie infettive e il PI. Se la carica virale raggiunge o supera le 100.000 copie per millilitro, il paziente verrebbe indirizzato a uno specialista in malattie infettive per una valutazione e verrebbe escluso dalla sperimentazione.
    2. I pazienti con presenza di anticorpi anti-HCV sono idonei se l'RNA dell'HCV non è rilevabile e se sono disposti a sottoporsi a monitoraggio per la riattivazione dell'HCV ogni 12 settimane. I pazienti con HCV verranno esclusi dalla sperimentazione se si verifica un aumento di 1 log della carica virale dopo il rilevamento iniziale della carica virale dell'HCV, indipendentemente dai test di funzionalità epatica (LFT). I pazienti verranno indirizzati prontamente allo specialista in epatologia con la prima carica virale rilevabile.
    3. Sono esclusi i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B rilevabile (HBsAg). I pazienti con positività agli anticorpi core dell'epatite B virale (HBcAb), ma assenza di HBsAg, sono idonei se il DNA dell'HBV non è rilevabile e se sono disposti a sottoporsi a monitoraggio per la riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) ogni 12 settimane. I pazienti con HBV verranno esclusi dalla sperimentazione se si verifica un aumento di 1 log della carica virale dopo il rilevamento iniziale della carica virale dell'HBV indipendentemente dagli LFT. I pazienti verranno indirizzati prontamente allo specialista in epatologia con la prima carica virale rilevabile.

15. Malattie cardiovascolari clinicamente significative attualmente attive, incluse le seguenti:

    1. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening
    2. Angina instabile entro 3 mesi prima dello screening
    3. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association
    4. Storia di aritmie clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta)
16. Qualsiasi infezione sistemica attiva incontrollata o infezione che richieda un trattamento sistemico completato ≤ 7 giorni prima della prima dose di terapia
17. - Partecipanti che hanno ricevuto un forte inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP) 3A entro 7 giorni prima della prima dose della profilassi antimicotica del protocollo, o partecipanti che richiedono un trattamento continuo con un forte inibitore/induttore del CYP3A (ad es. essere specificatamente menzionati in questo protocollo)
18. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o mettere lo studio a rischio eccessivo. I partecipanti con prove radiologiche sospette di infezione da aspergillosi (ad es. TC del torace e/o risonanza magnetica cerebrale) non saranno idonei a meno che i test di laboratorio di conferma del beta-D glucano e dell'antigene dell'aspergillo non siano negativi
19. Precedente trattamento con pemetrexed o un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) per il linfoma
20. Vaccinazione con un vaccino vivo o attenuato entro 28 giorni prima della prima dose di zanubrutinib. I vaccini vivi o attenuati non sono consentiti durante il trattamento con zanubrutinib
21. Ipersensibilità a zanubrutinib o pemetrexed o a uno qualsiasi degli altri ingredienti del farmaco in studio applicabile