Semaglutidová léčba hyperglykémie po transplantaci ledvin (Sema-RTx)

Úvod:

U příjemců ledvinového transplantátu se hyperglykémie často rozvíjí bezprostředně po transplantaci ledviny. Inzulín je primární volbou léčby, ale nese s sebou riziko hypoglykémie a zvýšení tělesné hmotnosti. Subkutánní semaglutid je silné činidlo snižující hladinu glukózy, které může snížit hmotnost a výskyt hypoglykémie. Má také schopnost oddálit progresi chronického onemocnění ledvin (CKD). Semaglutid se však nedoporučuje u příjemců transplantace ledvin, protože bezpečnost a účinnost musí být ještě stanovena. Cílem této studie je prokázat, že semaglutid je bezpečný u pacientů po transplantaci ledvin a potenciálně stejně účinný jako léčba inzulínem. Očekáváme, že semaglutid může snížit denní spotřebu inzulínu a u velkého počtu pacientů dokonce úplně nahradit inzulín jako léčbu, čímž se vyhne škodlivým vedlejším účinkům tohoto léku.

Cíle:

Primárním cílem je zjistit, zda subkutánní semaglutid (Ozempic) ve srovnání s placebem, oba jako doplněk ke standardní péči, není horší v regulaci glukózy v plazmě u pacientů s hyperglykémií v bezprostředních týdnech po transplantaci ledviny.

Sekundární cíle mají za cíl zhodnotit vliv subkutánního semaglutidu na funkci renálního aloštěpu, hmotnost, denní použití inzulinu a bezpečnostní parametry (plazmatická koncentrace semaglutidu, gastrointestinální nežádoucí účinky, dávka imunosupresiv).

Pozadí:

Pacienti, u kterých se rozvine konečné stádium renálního onemocnění, vyžadují renální substituční terapii buď hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo transplantací ledviny. Transplantace ledviny je považována za nejlepší možnost léčby náhrady ledvin z hlediska kvality života i nákladové efektivity. V bezprostředních týdnech po transplantaci ledvin se však může vyvinout hyperglykémie – stav nazývaný potransplantační hyperglykémie, který je definován plazmatickou glukózou ≥ 7,0 mmol/l nebo 2-hodinovou plazmatickou glukózou ≥ 11,1 mmol/l po perorálním glukózovém tolerančním testu . Kohortová studie příjemců transplantace ledvin (n=319), bez předtransplantačního diabetu, zjistila, že 66 % z nich vyžaduje léčbu snižující hladinu glukózy při propuštění po transplantaci ledviny. Primárním důvodem hyperglykémie je vysoká dávka prednisonu v kombinaci s chirurgickým stresem a dalšími imunosupresivy. Stav potransplantační diabetes mellitus lze diagnostikovat, jakmile je pacient na stabilní a minimální imunosupresivní léčbě.

Současné pokyny doporučují, aby se při mírné hyperglykémii používaly perorální přípravky snižující hladinu glukózy a při výraznější hyperglykémii inzulín. Krátce po transplantaci ledviny jsou povoleny pouze perorální sulfonylmočoviny a inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4). Deriváty sulfonylmočoviny však stejně jako inzulin nesou riziko hypoglykémie a inhibitory DPP-4 mají pouze mírný účinek na snížení hladiny glukózy. Léčba inzulinem je proto primárně používána s následným rizikem hypoglykémie, nárůstu hmotnosti a diskomfortu každodenních subkutánních injekcí.

Agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1 RA) jsou relativně nové látky snižující glukózu, které účinně snižují hladinu glukózy v plazmě zvýšením sekrece inzulínu závislé na glukóze, regulací postprandiálního glukagonu a snížením příjmu potravy. GLP-1 RA nejsou prospektivně testovány v populaci s transplantovanou ledvinou a pouze dvě malé a retrospektivní studie hodnotily bezpečnost a účinnost GLP-1RA. Zde byla léčba GLP-1 RA spojena se sníženou denní dávkou inzulínu a nižším výskytem hypoglykémie. Důležité je, že funkce renálního aloštěpu zůstala stabilní bez nutnosti úpravy imunosuprese. V obecné populaci diabetiků studie SUSTAIN-6 a studie PIONEER-6 zjistily, že semaglutid vedl ke snížení hemoglobinu A1c (HbA1c) a hmotnosti. Kromě toho studie SUSTAIN-6 zjistila zpoždění v progresi poškození ledvin a nižší riziko kardiovaskulární mortality.

Semaglutid je metabolizován proteolytickým štěpením a neočekává se, že by farmakokinetiku ovlivnily změny renálních funkcí. Tento názor podporují studie pacientů léčených subkutánním semaglutidem, kde různé stupně poškození ledvin, včetně konečného stadia renálního onemocnění, neovlivnily farmakokinetiku subkutánního semaglutidu.

Před tím, než bude možné semaglutid v populaci s transplantovanou ledvinou použít v širším měřítku, přetrvává několik obav. Semaglutid může vyvolat gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení a průjem), které s sebou nesou riziko dehydratace a žaludeční parézy, která může způsobit akutní poškození ledvin. Změny ve vyprazdňování žaludku by mohly změnit vychytávání imunosupresivních léků, což zase může ovlivnit funkci renálního aloštěpu.

Studijní hypotéza:

Výzkumníci očekávají, že ve skupině se semaglutidem ve srovnání se skupinou s placebem ukáže:

• Podobná střední hodnota glykémie ze senzoru (mmol/l)
• Podobný čas v rozsahu (3,9–10,0 mmol/l)
• Snížení variability glukózy
• Snížení výskytu hypoglykémie
• Snížení denní dávky inzulínu
• Snížení hmotnosti
• Neovlivněná funkce ledvin transplantované ledviny
• Nezměněné vychytávání imunosupresivních léků

Metody a hodnocení:

Účastníci s diagnózou potransplantační hyperglykémie 10 až 15 dnů po transplantaci budou randomizováni v poměru 1:1 buď na 14týdenní subkutánní semaglutid, nebo na placebo jako doplněk ke standardní léčbě snižující hladinu glukózy. Účastníci budou v týdenním kontaktu s klinikou během prvních pěti týdnů a ve dvou až čtyřtýdenních intervalech během zbývajícího období studie (Příloha 1). Během studie bude každý pacient sledován podle krevních laboratorních hodnot a bezpečnost bude hodnocena při každé návštěvě nefrologem. Preprandiální hladina glukózy v plazmě bude měřena ráno a večer, aby se upravila terapie snižující hladinu glukózy po konzultaci s endokrinologem. Zaslepená CGM se bude používat po dobu 10–14 dnů od výchozího stavu a v týdnech 5, 9 a 13.

Dotazníky o gastrointestinálních nežádoucích účincích:

Dotazníky týkající se gastrointestinálních nežádoucích účinků budou hodnoceny pomocí stupnice hodnocení gastrointestinálních příznaků (GSRS). 15 položek v dotazníku GSRS se spojuje do pěti skupin symptomů: Reflux, Bolesti břicha, Poruchy trávení, Průjem a Zácpa. Spolehlivost a validita GSRS jsou dobře zdokumentovány a jsou k dispozici normové hodnoty pro běžnou populaci.

Nepřetržité monitorování glukózy:

Použije se zaslepený profesionální Free Style Libre iQ nebo Dexcom 6G. Senzor je umístěn na zadní straně nadloktí a bude zaznamenávat hodnoty glykémie z intersticiálního senzoru každých 5–15 minut po dobu 10–14 dnů. Senzor je voděodolný a neexistují žádná omezení fyzické aktivity. Data CGM jsou dvojitě zaslepená. Pro zahrnutí do analýzy dat musí být pro každé období CGM dokončeny minimálně tři dny CGM.

Vzorky krve:

Vzorky krve budou odebrány při screeningu (návštěva 2) a týdnech 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 14 (konec studie). Budou měřeny následující laboratorní proměnné:

• Hemoglobin, leukocyty, krevní destičky
• ALAT, amyláza
• Kreatinin, močovina, sodík, draslík
• C-reaktivní protein
• Ionizovaný vápník, celkový fosfát, intaktní parathormon
• Glukóza v plazmě, HbA1c
• LDL, HDL, triglyceridy, celkový cholesterol
• Krevní cyklosporin (µg/l) a krevní takrolimus (µg/l)

Zkušební lék:

Počáteční dávka subkutánního semaglutidu bude 0,25 mg týdně (1.–4. týden), zvyšuje se na 0,5 mg týdně (5.–8. týden) a 1,0 mg týdně (9.–14. týden). Úpravy budou záviset na snášenlivosti pacienta a hladinách glykémie.

Terapie snižující hladinu glukózy v průběhu studie:

Semaglutid nebo placebo budou přidány k léčbě standardní péče. Standardní péče je obecně léčba založená na inzulínu, ale lze použít sulfonylmočovinu. Inhibitory DPP-4 jsou během léčby semaglutidem kontraindikovány. Standardní péče není dobře definována u populace s transplantovanou ledvinou bezprostředně po transplantaci. Vyšetřovatelé navrhují následující postup:

Zahájení studia:

Subkutánní semaglutid 0,25 mg nebo placebo plus standardní péče definovaná jako:

• Pokud je plazmatická glukóza nalačno 7,0-8,4 mmol/l poté podání 0,1 IE/kg (inzulín glargin)
• Pokud je plazmatická glukóza nalačno 8,5-9,4 mmol/l, pak podání 0,15 IE/kg (inzulin glargin)
• Pokud je plazmatická glukóza nalačno 9,5-10,4 mmol/l poté podání 0,25 IE/kg (inzulín glargin)
• Pokud OGTT ≥ 11,0 mmol/l, pak podání 0,1 IE/kg (inzulin glargin)

Během studia:

Monitorování glykémie bude prováděno pomocí preprandiální plazmatické glukózy (píchnutí do prstu) ráno a večer. Na základě těchto opatření a po konzultaci s endokrinologem bude upravena hypoglykemická terapie. Cílová glykemie je 4–7 mmol/l ráno a 6–10 mmol/l večer (obojí před jídlem). Při zvýšení semaglutidu se dlouhodobě působící inzulin doporučuje upravit na následující vzhledem k mírnému účinku semaglutidu během prvního týdne. Podle uvážení endokrinologa může být přidána doplňková terapie s posuvnou škálou rychle působícího inzulínu nebo sulfonylurey. Po dokončení studie jsou semaglutid a placebo vysazeny a účastníci se vrátí ke standardní péči.

Snížení hypoglykemické léčby by mělo být zahájeno, pokud je ranní hladina glukózy v plazmě (před jídlem) < 4 mmol/l 2 ze 3 dnů nebo večerní glukóza v plazmě (před jídlem) < 6 mmol/l 2 ze 3 dnů nebo pokud jsou symptomatické dochází k hypoglykémii. Redukce může být provedena endokrinologem nebo účastníkem. V protokolu studie vyšetřovatelé doporučují následující kroky, ale úpravy jsou na uvážení endokrinologa:

Krok 1) Pacienti léčení inzulínem glargin by měli být redukováni následujícím režimem: Nejprve snižte o 4 IU dlouhodobě působícího inzulínu. Pokud je hladina glukózy v plazmě trvale pod cílovou hodnotou, snižte ji o další 4 IU.

Krok 2) Pokud je hladina glukózy v plazmě pod cílovou hodnotou a inzulin glargin je < 8 IU, léčba inzulinem glargin se úplně ukončí. Za druhé, sulfonylmočovina je zastavena.

Krok 3) Pokud je léčba inzulínem glargin/sulfonylmočovina přerušena a je nutné další snížení dávky semaglutidu, sníží se dávka o 1,0 mg až 0,5 mg, poté 0,5 mg až 0,25 mg a poté 0,25 mg až 0 mg (pacient musí dokončit celou dobu studie pokud je léčba snižující hladinu glukózy přerušena).

Statistické vyhodnocení:

Primární koncový bod a sekundární koncové body budou hlášeny na základě analýzy podle protokolu s compliance > 80 % předepsané zkušební medikace. Některé sekundární cílové parametry (bezpečnostní parametry) budou hlášeny na základě analýzy záměru léčby, tedy včetně všech randomizovaných účastníků.

Zdůvodnění výpočtu velikosti vzorku/výkonu:

Vyšetřovatelé budou testovat hypotézu, zda léčba semaglutidem není horší než standardní péče, s průměrnou hodnotou glykémie ze senzoru (mmol/l) jako primárním cílovým parametrem u homogenní skupiny pacientů s hyperglykémií po transplantaci ledviny. Studie je zaměřena na primární cílový bod, změnu střední hodnoty glykémie ze senzoru, aby se vyhodnotila non-inferiorita. Výpočet výkonu je založen na údajích CGM od 30 hemodialyzovaných pacientů s diabetem 2. typu, který se podobá příjemcům transplantované ledviny s hyperglykémií, protože obě skupiny jsou primárně léčeny inzulinem jako standardní léčbou. Soubor hemodialyzovaných pacientů je porovnán s 36 pacienty s diabetem 2. typu a eGFR nad 60 ml/min/1,73 m2 kde většina byla léčena bez inzulínu as antidiabetickou medikací, jako je semaglutid.

Výpočet velikosti vzorku je založen na dvouvýběrovém jednostranném t-testu s non-inferioritou 2 mmol/l, očekávaným rozdílem 0,9 mmol/l, směrodatnou odchylkou 1,8, mocninou 90 % a hladinou významnosti 5 %. To vedlo k tomu, že v každé skupině bylo potřeba 47 pacientů, což odpovídá možnému vyřazení, očekává se 10 %, je zapotřebí konečná velikost vzorku 52 pacientů v každé skupině.

Analýza efektů:

Distribuce a změny koncových bodů budou popsány a vyjádřeny jako průměr ± standardní chyba průměru nebo mediánu (rozsah nebo mezikvartilní rozmezí) pro pokračující koncové body a frekvence a procenta pro kategorické koncové body. Porovnání pokračujících výsledků mezi skupinami se provádí pomocí dvouvýběrových t-testů, pokud jsou proměnné normálně rozděleny, jinak se místo toho použije Wilcoxonův sum-rank test. Porovnání kategoriálních výsledků se provádí chí-kvadrát testem nebo fisherovým exaktním testem. Opakovaná měření jsou porovnána pomocí smíšených regresních modelů. P-hodnoty menší než 5 % budou považovány za statisticky významné.

Analýza bezpečnostních parametrů:

Bezpečnostní analýza bude provedena na základě všech randomizovaných subjektů. Bude uveden kvantitativní popis závažných a nezávažných nežádoucích účinků. Bude poskytnuta kvalitativní prezentace závažné nežádoucí příhody.

Proveditelnost:

Účastníci se budou rekrutovat z Rigshospitalet v Kodani; Aarhus, Aarhus University Hospital a Odense, Odense University Hospital. V Dánsku je provedeno přibližně 250 transplantací ledvin a očekáváme, že 20–40 % bude mít potransplantační hyperglykémii 10–15 dní po transplantaci, což odpovídá přibližně 40 až 80 pacientům ročně. S cílem 104 zahrnutých účastníků se očekává, že studie potrvá tři roky.

Etická hlediska:

Semaglutid je dobře testován u běžné populace diabetiků a není ovlivněn variacemi renálních funkcí. Účastníci budou po celou dobu studie pečlivě sledováni, aby byla zajištěna bezpečnost. Po skončení, ukončení a zveřejnění výsledků budou účastníci informováni o výsledcích hodnocení.

Studie je registrována na ClinicalTrials.gov před zahájením a protokol je v souladu se zásadami Helsinské deklarace II. Zkouška bude provedena v souladu s pokyny pro správnou klinickou praxi (GCP). Do studie bude přidělen místní monitor GCP z jednotky GCP v Kodaňské univerzitní nemocnici, nemocnice Frederiksberg.