Trattamento con semaglutide per l'iperglicemia dopo trapianto renale (Sema-RTx)

Introduzione:

Nei riceventi di trapianto renale, l'iperglicemia si sviluppa frequentemente nel periodo immediatamente successivo al trapianto renale. L'insulina è la scelta primaria del trattamento ma comporta il rischio aderente di ipoglicemia e aumento di peso. Il semaglutide sottocutaneo è un potente agente ipoglicemizzante che può ridurre il peso e l'incidenza di ipoglicemia. Ha anche la capacità di ritardare la progressione della malattia renale cronica (CKD). Tuttavia, semaglutide non è raccomandato per i trapiantati renali, poiché la sicurezza e l'efficacia devono ancora essere stabilite. Lo scopo di questo studio è dimostrare che semaglutide è sicuro nei riceventi di trapianto renale e potenzialmente altrettanto efficace del trattamento con insulina. Ci aspettiamo che semaglutide possa ridurre l'uso quotidiano di insulina e, per un gran numero di pazienti, persino sostituire completamente l'insulina come trattamento, evitando così gli effetti collaterali dannosi di questo farmaco.

Obiettivi:

L'obiettivo principale è stabilire se semaglutide sottocutaneo (Ozempic) rispetto al placebo, entrambi in aggiunta allo standard di cura, non è inferiore nella regolazione del glucosio plasmatico nei pazienti con iperglicemia nelle settimane immediatamente successive al trapianto renale.

Obiettivi secondari mirano a valutare l'effetto della semaglutide sottocutanea sulla funzione dell'allotrapianto renale, sul peso, sull'uso quotidiano di insulina e sui parametri di sicurezza (concentrazione plasmatica di semaglutide, effetti collaterali gastrointestinali, dose di immunosoppressori).

Sfondo:

I pazienti che sviluppano malattia renale allo stadio terminale richiedono una terapia renale sostitutiva mediante emodialisi, dialisi peritoneale o trapianto renale. Il trapianto renale è considerato l'opzione migliore per la terapia renale sostitutiva sia in termini di qualità della vita che di costo-efficacia. Tuttavia, nelle settimane immediatamente successive al trapianto renale può svilupparsi iperglicemia, una condizione definita iperglicemia post-trapianto definita da una glicemia plasmatica ≥ 7,0 mmol/L o una glicemia plasmatica a 2 ore ≥ 11,1 mmol/L dopo un test orale di tolleranza al glucosio . Uno studio di coorte su pazienti sottoposti a trapianto renale (n=319), senza diabete pre-trapianto, ha rilevato che il 66% ha richiesto un trattamento ipoglicemizzante alla dimissione dopo il trapianto renale. La ragione principale dell'iperglicemia è il prednisone ad alte dosi in combinazione con lo stress chirurgico e altri immunosoppressori. La condizione post-trapianto di diabete mellito può essere diagnosticata una volta che il paziente è in trattamento immunosoppressivo stabile e minimo.

Le attuali linee guida raccomandano l'uso di ipoglicemizzanti orali per l'iperglicemia lieve e l'insulina per l'iperglicemia più pronunciata. Solo le sulfoniluree orali e gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) sono consentiti per l'uso subito dopo il trapianto renale. Tuttavia, le sulfoniluree, come l'insulina, comportano il rischio di ipoglicemia e gli inibitori della DPP-4 hanno solo un modesto effetto ipoglicemizzante. Pertanto il trattamento con insulina viene utilizzato principalmente con il rischio aderente di ipoglicemia, aumento di peso e il disagio delle iniezioni sottocutanee giornaliere.

Gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1 RA) sono agenti ipoglicemizzanti relativamente nuovi che riducono efficacemente il glucosio plasmatico aumentando la secrezione di insulina glucosio-dipendente, regolando il glucagone postprandiale e riducendo l'assunzione di cibo. GLP-1 RAs non sono testati in modo prospettico nella popolazione trapiantata renale e solo due piccoli studi retrospettivi hanno valutato la sicurezza e l'efficacia di GLP-1RAs. Qui il trattamento con un RA GLP-1 è stato associato a una dose giornaliera ridotta di insulina e a una minore incidenza di ipoglicemia. È importante sottolineare che la funzione dell'allotrapianto renale è rimasta stabile senza alcun aggiustamento richiesto nell'immunosoppressione. Nella popolazione generale del diabete, lo studio SUSTAIN-6 e lo studio PIONEER-6 hanno entrambi rilevato che semaglutide ha prodotto una riduzione dell'emoglobina A1c (HbA1c) e del peso. Inoltre, lo studio SUSTAIN-6 ha riscontrato un ritardo nella progressione della compromissione renale e un minor rischio di mortalità cardiovascolare.

Semaglutide viene metabolizzato mediante scissione proteolitica e non si prevede che alterazioni della funzione renale influenzino la farmacocinetica. Questa nozione è supportata da studi su pazienti trattati con semaglutide per via sottocutanea in cui vari gradi di compromissione renale, inclusa la malattia renale allo stadio terminale, non hanno influenzato la farmacocinetica di semaglutide per via sottocutanea.

Rimangono diverse preoccupazioni prima che semaglutide possa essere utilizzato più ampiamente nella popolazione trapiantata di rene. Semaglutide può indurre sintomi gastrointestinali (nausea, vomito e diarrea) che comportano un rischio di disidratazione e paresi gastrica che può causare danno renale acuto. Le alterazioni nello svuotamento gastrico potrebbero modificare l'assorbimento di farmaci immunosoppressori, che a loro volta possono influenzare la funzione dell'allotrapianto renale.

Ipotesi di studio:

I ricercatori si aspettano che nel gruppo semaglutide rispetto al gruppo placebo mostri:

• Glicemia media simile al sensore (mmol/L)
• Time-in-range simile (3.9-10.0 mmol/L)
• Riduzione della variabilità del glucosio
• Riduzione dell'incidenza di ipoglicemia
• Riduzione della dose giornaliera di insulina
• Riduzione del peso
• Funzione renale inalterata del rene trapiantato
• Assorbimento invariato di farmaci immunosoppressori

Metodi e valutazioni:

I partecipanti con diagnosi di iperglicemia post-trapianto, da 10 a 15 giorni dopo il trapianto, saranno randomizzati 1:1 a 14 settimane di semaglutide sottocutaneo o placebo, entrambi in aggiunta alla terapia ipoglicemizzante standard. I partecipanti saranno in contatto settimanale con la clinica durante le prime cinque settimane e con intervalli da due a quattro settimane durante il restante periodo di studio (Appendice 1). Durante lo studio, ogni paziente sarà monitorato in base ai valori di laboratorio del sangue e con sicurezza valutata ad ogni visita da un nefrologo. La glicemia pre-prandiale verrà misurata mattina e sera per regolare la terapia ipoglicemizzante in consultazione con un endocrinologo. Il CGM in cieco verrà utilizzato per 10-14 giorni dal basale e alle settimane 5, 9 e 13.

Questionari sugli effetti collaterali gastrointestinali:

I questionari sugli effetti collaterali gastrointestinali saranno valutati utilizzando la scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali (GSRS). I 15 elementi del questionario GSRS si combinano in cinque gruppi di sintomi: reflusso, dolore addominale, indigestione, diarrea e costipazione. L'affidabilità e la validità del GSRS sono ben documentate e sono disponibili valori normali per una popolazione generale.

Monitoraggio continuo del glucosio:

Verrà utilizzato un professionista cieco Free Style Libre iQ o Dexcom 6G. Il sensore è posizionato sul retro della parte superiore del braccio e registrerà le letture glicemiche del sensore interstiziale ogni 5-15 minuti per 10-14 giorni. Il sensore è resistente all'acqua e non esistono limitazioni all'attività fisica. I dati CGM sono in doppio cieco. È necessario completare un minimo di tre giorni CGM per ciascun periodo CGM per l'inclusione nell'analisi dei dati.

Campioni di sangue:

Verranno prelevati campioni di sangue allo screening (visita 2) e alle settimane 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 14 (fine della prova). Saranno misurate le seguenti variabili di laboratorio:

• Emoglobina, leucociti, piastrine
• ALAT, amilasi
• Creatinina, urea, sodio, potassio
• proteina C-reattiva
• Calcio ionizzato, fosfato totale, ormone paratiroideo intatto
• Glicemia plasmatica, HbA1c
• LDL, HDL, trigliceridi, colesterolo totale
• Ciclosporina ematica (µg/L) e tacrolimus ematico (µg/L)

Farmaco di prova:

La dose iniziale di semaglutide per via sottocutanea sarà di 0,25 mg a settimana (settimane 1-4), aumentando a 0,5 mg a settimana (settimane 5-8) e 1,0 mg a settimana (settimane 9-14). Gli aggiustamenti dipenderanno dalla tollerabilità del paziente e dai livelli glicemici.

Terapia ipoglicemizzante durante il periodo di studio:

Semaglutide o placebo verranno aggiunti al trattamento standard. Lo standard di cura è generalmente un trattamento a base di insulina, ma può essere utilizzata la sulfanilurea. Gli inibitori della DPP-4 sono controindicati durante il trattamento con semaglutide. Lo standard di cura non è ben definito nella popolazione trapiantata di rene subito dopo il trapianto. Gli investigatori suggeriscono il seguente approccio:

Iniziazione allo studio:

Semaglutide sottocutaneo 0,25 mg o placebo più standard di cura definito come:

• Se la glicemia plasmatica a digiuno è 7,0-8,4 mmol/L quindi somministrazione di 0,1 IE/kg (Insulina glargin)
• Se la glicemia plasmatica a digiuno è 8,5-9,4 mmol/L allora somministrazione di 0,15 IE/kg (Insulina glargin)
• Se la glicemia a digiuno è 9,5-10,4 mmol/L quindi somministrazione di 0,25 IE/kg (Insulina glargin)
• Se OGTT ≥ 11,0 mmol/L allora somministrazione di 0,1 IE/kg (insulina glargin)

Durante lo studio:

Il monitoraggio glicemico verrà eseguito utilizzando la glicemia pre-prandiale (puntura del dito) al mattino e alla sera. Sulla base di queste misure, e in consultazione con un endocrinologo, la terapia ipoglicemizzante verrà aggiustata. Il target glicemico è di 4-7 mmol/L al mattino e di 6-10 mmol/L alla sera (entrambi pre-prandiali). Quando si aumenta semaglutide, si raccomanda di regolare l'insulina ad azione prolungata come segue a causa del modesto effetto di semaglutide entro la prima settimana. A discrezione dell'endocrinologo, può essere aggiunta una terapia aggiuntiva con insulina ad azione rapida o sulfoniluree. Al completamento dello studio, semaglutide e placebo vengono interrotti e i partecipanti ritornano allo standard di cura.

La riduzione della terapia ipoglicemizzante deve essere iniziata se la glicemia plasmatica mattutina (pre-prandiale) < 4 mmol/L 2 su 3 giorni o la glicemia plasmatica serale (pre-prandiale) < 6 mmol/l 2 su 3 giorni o se sintomatica si verifica ipoglicemia. La riduzione può essere eseguita dall'endocrinologo o dal partecipante. Nel protocollo dello studio gli investigatori raccomandano i seguenti passaggi, ma gli aggiustamenti sono a discrezione dell'endocrinologo:

Passaggio 1) I pazienti in trattamento con insulina glargine devono essere ridotti seguendo il seguente regime: in primo luogo ridurre di 4 UI di insulina ad azione prolungata. Se il glucosio plasmatico è costantemente al di sotto del target, ridurre di altre 4 UI.

Passaggio 2) Se la glicemia plasmatica è inferiore al target e l'insulina glargine è < 8 UI, il trattamento con insulina glargine viene interrotto completamente. In secondo luogo, la sulfanilurea viene interrotta.

Fase 3) Se il trattamento con insulina glargin/sulfonilurea viene interrotto ed è necessaria un'ulteriore riduzione, la dose di semaglutide viene ridotta da 1,0 mg a 0,5 mg, quindi da 0,5 mg a 0,25 mg e quindi da 0,25 mg a 0 mg (il paziente deve ancora completare l'intero periodo di studio se la terapia ipoglicemizzante viene interrotta).

Valutazione statistica:

L'endpoint primario e gli endpoint secondari verranno riportati sulla base di un'analisi per protocollo con una compliance >80% del farmaco di prova prescritto. Alcuni endpoint secondari (parametri di sicurezza) verranno riportati sulla base dell'analisi intent-to-treat, includendo quindi tutti i partecipanti randomizzati.

Giustificazione della dimensione del campione/calcolo della potenza:

I ricercatori verificheranno l'ipotesi se il trattamento con semaglutide non è inferiore allo standard di cura, con il glucosio medio del sensore (mmol/L) come endpoint primario in un gruppo omogeneo di pazienti trapiantati di rene con iperglicemia. Lo studio è alimentato per l'endpoint primario, la variazione della glicemia media del sensore per valutare la non inferiorità. Il calcolo della potenza si basa sui dati CGM di 30 pazienti in emodialisi con diabete di tipo 2 che assomigliano a pazienti sottoposti a trapianto renale con iperglicemia poiché entrambi i gruppi sono trattati principalmente con insulina come standard di cura. Il gruppo di pazienti in emodialisi viene confrontato con 36 pazienti con diabete di tipo 2 ed eGFR superiore a 60 ml/min/1,73 m2 dove la maggior parte è stata trattata senza insulina e con farmaci antidiabetici come semaglutide.

Il calcolo della dimensione del campione si basa su un test t unilaterale a due campioni con margine di non inferiorità di 2 mmol/L, differenza attesa di 0,9 mmol/L, deviazione standard di 1,8, potenza del 90% e livello di significatività del 5%. Ciò ha comportato la necessità di 47 pazienti in ciascun gruppo, tenendo conto del possibile abbandono, il 10% previsto, è necessaria una dimensione finale del campione di 52 pazienti in ciascun gruppo.

Analisi degli effetti:

La distribuzione e le modifiche agli endpoint saranno descritte ed espresse come medie ± errore standard della media o della mediana (intervallo o intervallo interquartile) per gli endpoint continui e frequenze e percentuali per gli endpoint categorici. Il confronto dei risultati continui tra i gruppi viene eseguito mediante test t a due campioni se le variabili sono distribuite normalmente, altrimenti viene utilizzato il test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Il confronto dei risultati categorici viene eseguito mediante il test del chi quadrato o il test esatto di Fisher. Le misure ripetute vengono confrontate con modelli di regressione misti. I valori P inferiori al 5% saranno considerati statisticamente significativi.

Analisi dei parametri di sicurezza:

L'analisi di sicurezza sarà eseguita sulla base di tutti i soggetti randomizzati. Verrà presentata una descrizione quantitativa degli eventi avversi gravi e non gravi. Verrà fornita una presentazione qualitativa dell'evento avverso grave.

Fattibilità:

I partecipanti saranno reclutati da Rigshospitalet, Copenhagen; Aarhus, ospedale universitario di Aarhus e Odense, ospedale universitario di Odense. In Danimarca vengono eseguiti circa 250 trapianti renali e prevediamo che il 20-40% avrà iperglicemia post-trapianto 10-15 giorni dopo il trapianto, equivalente a circa 40-80 pazienti all'anno. Con un obiettivo di 104 partecipanti inclusi, lo studio dovrebbe durare tre anni.

Considerazioni etiche:

Semaglutide è ben testato nella popolazione diabetica generale e non è influenzato dalle variazioni della funzionalità renale. I partecipanti saranno attentamente monitorati durante tutto il periodo di studio per garantire la sicurezza. Quando la sperimentazione è terminata, conclusa e i risultati sono stati pubblicati, i partecipanti saranno informati dei risultati della sperimentazione.

Lo studio è registrato su ClinicalTrials.gov prima dell'inizio e il protocollo è conforme ai principi della Dichiarazione di Helsinki II. Lo studio sarà condotto in conformità con le linee guida della Good Clinical Practice (GCP). Sarà assegnato allo studio un monitor GCP locale dell'unità GCP dell'ospedale universitario di Copenaghen, Frederiksberg Hospital.