Bezpečnost a účinnost alogenních CD19-CAR-NK buněk při léčbě r/r B-buněčných hematologických malignit

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-75 let, bez pohlaví nebo rasy;
2. Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce;
3. skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2;
4. Potvrzený relabující/refrakterní B-buněčný nádor a nádorové buňky exprimující CD19, včetně akutní B-buněčné lymfoblastické leukémie a B-buněčného lymfomu; a splňuje následující kritéria pro refrakterní nebo recidivující B lymfocytární hematologické malignity: (1) Refrakterní nebo relabující akutní B lymfocytární lymfoblastická leukémie (splňuje jedno z následujících čtyř kritérií): a. Relaps do 6 měsíců po počáteční remisi; b. Počáteční refrakterní pacienti se selháním dosažení kompletní remise (CR) po 2 cyklech standardní chemoterapie; c. Selhání při dosažení CR nebo relapsu po první linii nebo víceliniové záchranné chemoterapii; d. Pacienti, kteří nejsou vhodní pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HCT), nebo se vzdali HCT kvůli omezením nebo po HCT recidivovali.(2) Refrakterní nebo relabující B-buněčný lymfom (splňuje 1 z následujících prvních 4 kritérií plus za páté): a.≤50% snížení SPD až 6 cílových měřitelných uzlin a extranodálních míst nebo progrese onemocnění po 4 cyklech standardní chemoterapie; b.Relaps do 6 měsíců po CR; c. Dva nebo vícekrát relaps po CR; d. Subjekty, které nejsou vhodné pro HCT, nebo se vzdaly HCT kvůli omezením nebo relapsu po HCT; e. Subjekty musí být léčeny adekvátní léčbou, včetně alespoň monoklonálních protilátek proti CD20 nebo kombinované chemoterapie obsahující antracykliny;
5. Měřitelné léze splňují během screeningu alespoň jeden z následujících požadavků: (1) U pacientů s lymfomem délka jedné léze ≥15 mm nebo dvou nebo více lézí o délce ≥10 mm; (2) Pacienti s akutní B-buněčnou lymfoblastickou leukémií s přetrvávající pozitivní MRD nebo s relapsem s pozitivní MRD;
6. Během 3 dnů před počáteční léčbou funkce orgánů splňují následující požadavky: (1) kompletní počet krvinek: a. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 10^9/l a neléčené G-CSF do 7 dnů; b.Hemoglobin ≥6g/dl (transfuze červených krvinek je povolena); c.Trmbocyty ≥50×10^9/l, (transfuze krevních destiček je povolena);(2) Funkce jater: alanintransamináza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3× násobek horní normální hranice (ULN), celkový bilirubin ≤ 2krát ULN (přímý bilirubin ≥1,5krát ULN je přijatelný pro subjekty s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem);(3) Koagulační funkce: Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální trombinový čas (APTT) ≤1,5krát ULN; (4) Renální funkce: sérový kreatinin≤1,5×ULN nebo rychlost clearance kreatininu ≥30 ml/min; (5) Korigovaný sérový vápník ≤ 14 mg/dl (≤ 3,5 mmol/L) nebo volný vápník ≥ 6,5 mg/dl (≥ 1,6 mmol/L); (6) Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %;
7. Informovaný souhlas/souhlas: Všechny subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Zapojený centrální nervový systém;
2. ≥2 stupeň perzistentní nehematologické toxicity spojené s předchozí léčbou;
3. Systémová léčba steroidy přesahující ekvivalent ≥30 mg/kg/den prednisonu během 48 hodin před první dávkou studovaného léku nebo jiné imunosupresivní terapie (s výjimkou topické a inhalační terapie glukokortikoidy nebo krátkodobé profylaktické terapie glukokortikoidy);
4. Těžká kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, včetně: (1) Některá kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění (jako je městnavé srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, mrtvice, tranzitorní ischemická ataka, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie atd.) se objeví do 6 let. měsíce před první dávkou studovaného léku; (2) New York Heart Association (NYHA) třída ≥3 nebo nekontrolované maligní arytmie; (3) Výzkumníci vyhodnotili, že subjekty s jinými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními chorobami nejsou vhodné pro studii;
5. Jakákoli aktivní infekce vyžadující systémovou terapii intravenózní infuzí během 14 dnů před první dávkou studovaného léku, včetně: HBV, HCV, HIV, infekce syfilis nebo aktivní plicní tuberkulózy;
6. Anamnéza reakcí přecitlivělosti na produkty obsahující myší proteiny nebo makromolekulární biofarmaceutika, jako jsou protilátky nebo cytokiny;
7. předchozí nebo další transplantace orgánů (kromě HCT);
8. Ženy, které jsou těhotné (pozitivní těhotenský test z moči/ krve) nebo kojící;
9. Pacientky nemohou zaručit účinnou antikoncepci (kondom nebo antikoncepce atd.) do 6 měsíců po zařazení;
10. Jakýkoli nestabilní stav potenciálně ohrožující bezpečnost pacienta a dodržování předpisů;
11. Známá závislost na alkoholu nebo drogová závislost;
12. Podle úsudku vyšetřovatele má pacient další nevhodné stavy seskupení.