Tomivosertib s azacitidem a venetoclaxem k léčbě pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií, kteří nejsou vhodní pro intenzivní chemoterapii

Kritéria pro zařazení:

• Věk pacientů >= 18 let

• Pacienti s nově diagnostikovanou dříve neléčenou AML (na základě Mezinárodní konsensuální klasifikace myeloidních novotvarů a akutních leukémií), kteří nejsou vhodní pro intenzivní chemoterapii na základě jednoho nebo více z následujících tří kritérií:

  • Věk >= 75 let
  • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 nebo 3

  • Jedna nebo více z následujících komorbidit:

    • Závažná srdeční komorbidita (včetně městnavého srdečního selhání vyžadujícího léčbu, ejekce =< 50 %, chronická stabilní angina pectoris, předchozí expozice antracyklinům se zvýšeným rizikem kardiomyopatie)
    • Plicní komorbidita (včetně difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý [DLCO] =< 65 % nebo objem usilovného výdechu za 1 sekundu [FEV1] =< 65 %)
    • Středně těžké poškození jater s celkovým bilirubinem > 1,5 až 3 násobkem horní hranice normy
    • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 až < 45 ml/min/1,73 m^2 (odhad založený na vzorci Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) podle místní laboratoře)
    • Jakákoli jiná komorbidita nebo molekulární/cytogenetický podtyp AML (bude zdokumentováno v elektronickém lékařském záznamu [EMR]), u nichž lékař usoudí, že by z intenzivní chemoterapie neměly prospěch; komorbidita a molekulární/cytogenetický podtyp AML musí být přezkoumány a schváleny hlavním hlavním zkoušejícím před zařazením do studie POZNÁMKA týkající se předchozí léčby AML: Pro kontrolu onemocnění během screeningu a před začátkem cyklu 1 den 1 (C1D1), na institucionální praxi pacienti mohou dostávat steroidy, hydroxymočovinu nebo leukaferézu ke kontrole bílých krvinek (WBC). Pacienti mohli dříve dostávat hypomethylační činidlo a/nebo venetoklax a/nebo zkoumanou léčbu pro předchozí myeloidní novotvar. Hydroxymočovina může být podávána během screeningu a cyklu 1 ke kontrole WBC
• U pacientů se známou anamnézou viru lidské imunodeficience (HIV) musí mít infikovaní pacienti na účinné antiretrovirové léčbě virovou nálož nedetekovatelnou po dobu 6 měsíců před registrací
• U pacientů se známou anamnézou chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována
• Pacienti se známou infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti musí souhlasit se sériovým aspirátem/biopsií kostní dřeně
• Účinky venetoklaxu a tomivosertibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Azacitidin je klasifikován Food and Drug Administration (FDA) jako těhotenský lék kategorie D, což naznačuje, že může způsobit poškození plodu, když je podáván těhotné ženě. Z těchto důvodů musí pacientky ve fertilním věku (POCBP) souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) a zdržet se darování vajíček od doby informovaného souhlasu po dobu trvání studijní léčby a po dobu 30 dnů po ukončení studijní terapie. Pokud pacientka otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Lidé s reprodukční schopností produkovat spermie, kteří byli léčeni nebo zapsáni do tohoto protokolu, musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (nebo abstinencí či vazektomií) a zdržet se darování spermatu od doby informovaného souhlasu, po dobu trvání studijní terapie a 30 dnů po jejím dokončení. studijní terapie.

POZNÁMKA: POCBP je každá osoba s reprodukčním traktem produkujícím vajíčka (bez ohledu na sexuální orientaci, podvázání vejcovodů nebo setrvání v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

• Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii

• Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)

  • POCBP musí mít negativní sérový beta-podjednotka těhotenského testu lidského choriového gonadotropinu (beta-hCG) (citlivost alespoň 25 mIU/ml) do 14 dnů před registrací do studie a mít negativní sérový beta-hCG těhotenský test (citlivost alespoň 25 mIU/ml) během 72 hodin před začátkem studijní léčby. POZNÁMKA: Screeningový těhotenský test v séru lze použít jako test před zahájením studijní léčby, pokud je proveden během 72 hodin
  • Pacienti musí před registrací do studie poskytnout písemný, podepsaný a datovaný informovaný souhlas. Pacient musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas. Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie. POZNÁMKA: Bez písemného souhlasu nelze provádět žádné screeningové postupy specifické pro studii

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti, kteří mají předchozí nebo souběžnou malignitu, která může interferovat se studovanou léčbou nebo bezpečností. POZNÁMKA: Pacienti s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, jehož přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu (tj. sledované rakoviny, které nevyžadují léčbu, resekabilní rakovina kůže, nízké riziko prostaty rakovina, duktální karcinom in situ [DCIS], lobulární karcinom in situ [LCIS] atd.) jsou způsobilé podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI). Pacienti s předchozím myelodysplastickým syndromem (MDS) nebo myeloproliferativními novotvary (MPN) jsou způsobilí
• Pacienti, kteří mají stavy, které by narušovaly absorpci léku
• Pacienti, kteří mají stavy, které by narušovaly jejich schopnost polykat perorální léky
• Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tomivosertib, azacitidin a/nebo venetoklax

• Pacienti, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na kteroukoli z následujících, nejsou způsobilí:

  • Nekontrolovaná systémová infekce (definovaná jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové léčbě, antimykotické léčbě a/nebo jiné léčbě)
  • Nestabilní angina pectoris
  • Srdeční komorová arytmie, s výjimkou pacientů, kteří mohou být úspěšně léčeni kontrolou frekvence nebo antiarytmiky
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Jakékoli jiné onemocnění nebo stav, o kterém se ošetřující zkoušející domnívá, že by narušoval dodržování studie nebo by ohrozil bezpečnost pacienta nebo koncové body studie
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Těhotné osoby jsou z této studie vyloučeny, protože azacitidin je podle FDA kategorie těhotenství D s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby těhotné osoby azacitidinem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je tato osoba léčena azacitidinem.
• Pacient se musí před očekávanou první dávkou venetoklaxu vyvarovat konzumace grapefruitu, grapefruitových produktů, sevillských pomerančů (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče), hvězdicového ovoce nebo třezalky tečkované a nadále nekonzumovat tyto látky během léčby ventoclaxem